Uno Studio Randomizzato Controllato di Niacinamide Topica al 5% per la Prevenzione del Cancro della Pelle nei Pazienti Trapiantati

Background, Significato e Studi Preliminari

I riceventi di trapianto d'organo (OTR) hanno un rischio almeno 50 volte maggiore di sviluppare tumori cutanei non melanomi rispetto alla popolazione generale (Moloney et al., 2006). Questi tumori cutanei negli OTR tendono anche ad essere più aggressivi, con tassi più elevati di recidiva e metastasi (Martinez et al., 2003). L'immunosoppressione negli OTR è ottenuta principalmente attraverso l'uso di agenti farmacologici come micofenolato mofetile, azatioprina, ciclosporina e tacrolimus, tra altri farmaci. Questi agenti agiscono inibendo vari componenti del sistema immunitario per prevenire il rigetto dell'innesto. Ad esempio, gli inibitori della calcineurina come la ciclosporina e il tacrolimus inibiscono l'attivazione delle cellule T bloccando la produzione di interleuchina-2 (IL-2), una citochina critica per la proliferazione delle cellule T. Il micofenolato mofetile e l'azatioprina inibiscono la sintesi delle purine, riducendo così la proliferazione dei linfociti. Questi farmaci immunosoppressori, sebbene efficaci nel prevenire il rigetto, compromettono anche i meccanismi di riparazione del DNA e la sorveglianza immunitaria e aumentano il rischio di neoplasie, in particolare tumori cutanei.

La nicotinamide (NAM), il derivato ammidico della vitamina B3, è stata studiata per il suo potenziale ruolo nella riduzione dell'incidenza del cancro della pelle. L'esposizione alle radiazioni ultraviolette (UV) in assenza di NAM comporta una significativa riduzione dei livelli cellulari di adenosina trifosfato (ATP). È stato dimostrato che la NAM migliora i meccanismi di riparazione del DNA e mitiga l'immunosoppressione indotta dai UV preservando i livelli cellulari di ATP (Park et al., 2010). Nel contesto dell'oncogenesi, il mantenimento dei livelli di ATP è comunemente associato alla promozione delle risposte immunitarie antitumorali, mentre livelli elevati di adenosina extracellulare (ADO) sono spesso osservati nel cancro. L'ectonucleotidasi CD39 catalizza il passaggio limitante nell'idrolisi dell'ATP extracellulare in ADO extracellulare. Il lavoro di Whitley et al. (2021), utilizzando un modello murino, ha dimostrato che l'espressione di CD39 sulle cellule T residenti nella pelle regola la riparazione del danno al DNA attraverso vie di segnalazione mediate dall'ATP. Nel complesso, questi risultati suggeriscono un percorso meccanicistico attraverso il quale la NAM potrebbe esercitare effetti chemiopreventivi. La NAM sembra mantenere i livelli cellulari di ATP, il che facilita la riparazione del DNA e supporta l'immunità antitumorale attraverso la modulazione della segnalazione dell'ATP e dell'adenosina (ADO) extracellulare.

Nella letteratura sono descritti numerosi altri potenziali meccanismi attraverso i quali la NAM potrebbe essere chemioprotettiva. In colture di cheratinociti umani, la proteina tumorale p53 (TP53), un protettore chiave della risposta al danno del DNA, è stata significativamente sovraregolata in seguito all'esposizione ai UV in presenza di NAM rispetto all'esposizione ai UV senza NAM (Sirapivabu et al., 2009). La TP53 è spesso definita il guardiano del genoma e la sua perdita è osservata in molti tumori. Inoltre, i cheratinociti trattati con NAM ed esposti a radiazioni UV e arsenico hanno mostrato protezione contro la formazione di dimeri di pirimidina ciclobutano (CPD) e 8-oxo-7,8-diidro-2'-deossiguanosina, che sono fotolesioni del DNA (Damian et al., 2015). Le fotolesioni possono portare a mutazioni cancerogene se non riparate. È stato anche dimostrato che la NAM facilita la riparazione di tali fotolesioni attraverso molteplici percorsi (Surjana et al., 2013).

Sebbene la NAM orale abbia mostrato promesse nella prevenzione del cancro della pelle, gli studi clinici su pazienti ad alto rischio hanno prodotto risultati contrastanti. Uno studio di fase 3 randomizzato controllato di Chen et al. (2015) su 386 pazienti immunocompetenti ad alto rischio ha dimostrato che la nicotinamide orale (500 mg due volte al giorno per 12 mesi) ha ridotto significativamente il tasso di nuovi tumori cutanei non melanomi (NMSC) del 23% (P = 0,02) rispetto al placebo. Riduzioni sono state osservate per nuovi carcinomi a cellule squamose (riduzione del 30%, P = 0,05) e carcinomi a cellule basali (riduzione del 20%, P = 0,12), e i conteggi delle cheratosi attiniche sono stati significativamente più bassi durante il trattamento (P < 0,001 in più momenti temporali). Uno studio pilota in doppio cieco randomizzato su pazienti con trapianto renale di Chen et al. (2016) ha valutato la nicotinamide orale (500 mg due volte al giorno) per la prevenzione dei tumori cutanei non melanomi (NMSC) e delle cheratosi attiniche (AK). In 6 mesi, la nicotinamide ha mostrato una riduzione relativa non significativa del 35% nel tasso di NMSC (P = 0,36) e una riduzione del 16% nelle AK (P = 0,15) rispetto al placebo. Uno studio di Hwang et al. (2025) ha utilizzato un disegno di studio di coorte retrospettivo per valutare l'effetto dell'integrazione con nicotinamide orale in un gruppo di 47 OTR. È stato dimostrato che la nicotinamide 500 mg due volte al giorno per almeno un anno ha diminuito l'incidenza di KC al follow-up di uno e due anni (Hwang et al., 2025).

Tuttavia, gli effetti benefici osservati in questi studi non sono stati coerenti in tutta la letteratura. Un recente studio di fase 3 randomizzato di Allen et al. (2023) ha valutato la nicotinamide orale (vitamina B3) per la chemioprevenzione del cancro della pelle negli OTR. Nonostante precedenti risultati promettenti in individui immunocompetenti, lo studio non ha trovato una riduzione significativa delle nuove AK con NAM orale in 12 mesi rispetto al placebo (Allen et al., 2023). Tuttavia, sebbene non statisticamente significativa, è stata osservata una tendenza notevole verso una riduzione del carcinoma a cellule squamose (SCC) invasivo nei pazienti trattati con NAM. Inoltre, questo studio ha limitazioni significative in quanto è stato interrotto precocemente a causa del reclutamento insufficiente. Un altro piccolo studio randomizzato su 30 pazienti di Zhang et al. (2023) ha valutato la NAM orale per prevenire le AK in riceventi di trapianto di rene con precedente carcinoma cheratinocitico. Lo studio non ha trovato una riduzione significativa nello sviluppo di AK con NAM orale (500 mg due volte al giorno) in 12 mesi rispetto al placebo. Problemi di tollerabilità hanno portato a una riduzione della dose e a una maggiore attrito nel gruppo NAM, evidenziando le sfide con la terapia sistemica in questa popolazione. Questi risultati sottolineano la necessità di indagare approcci alternativi e sinergici, come la niacinamide topica, che potrebbe migliorare la tollerabilità e l'efficacia localizzata per la prevenzione del cancro della pelle nei riceventi di trapianto.

La niacinamide topica offre un'alternativa entusiasmante e una possibile strategia chemiopreventiva adiuvante per i pazienti trapiantati. Agendo direttamente sulla pelle, la protezione solare contenente niacinamide topica ha dimostrato di prevenire l'immunosoppressione indotta dai UV alterando molteplici vie simili alla forma orale, inclusi il ciclo cellulare, l'apoptosi, l'immunoregolazione e l'energia cellulare (Torres-Moral et al., 2024). L'eccellente profilo di sicurezza e l'azione localizzata della niacinamide topica la rendono un approccio promettente aggiuntivo o autonomo per la chemioprevenzione del cancro della pelle in popolazioni ad alto rischio. Ulteriori studi sarebbero utili per esplorare il suo pieno potenziale nella dermatologia dei trapianti.

Studi preliminari del nostro gruppo stanno valutando le preferenze di farmaci dei pazienti trapiantati e la disponibilità a provare un prodotto con niacinamide topica per potenzialmente ridurre il rischio di cancro della pelle. Un set di dati pilota del nostro gruppo (n=10) ha dimostrato che l'uso di farmaci orali è elevato, con 8/10 partecipanti che assumono sette o più farmaci al giorno. Le preoccupazioni riguardo ai farmaci orali sono notevoli, con 7/10 partecipanti che hanno riferito di essere preoccupati o abbastanza preoccupati per gli effetti collaterali, e 6/10 preoccupati o abbastanza preoccupati per le interazioni farmacologiche. L'uso di farmaci topici è meno diffuso, con 8/10 partecipanti che ne usano 0-1 al giorno e ci sono state meno preoccupazioni per interazioni ed effetti collaterali. Quando informati sui potenziali benefici di prevenzione del cancro della pelle della niacinamide topica, 7/10 partecipanti hanno riferito che sarebbero molto o abbastanza propensi a provarla nella loro routine quotidiana. Il fattore chiave che influenza la disponibilità a provare un tale prodotto è stata la raccomandazione di un operatore sanitario, selezionata da 9/10 pazienti. Nel complesso, questi risultati supportano ulteriori studi sulla niacinamide topica nei pazienti trapiantati data l'elevata prevalenza di polifarmacia, le preoccupazioni per i farmaci orali e la disponibilità a provare un nuovo prodotto topico se raccomandato dal loro operatore sanitario.

Disegno Sperimentale

Disegno dello Studio

Tipo: Studio prospettico, randomizzato, controllato

Durata: 12 mesi

Partecipanti: 20 OTR con storia di ≥5 AK negli ultimi due anni e ≥1 precedente NMSC Materiali: Niacinamide topica al 5% in una base vanicream sarà acquistata da The Burgh Pharmacy e fornita ai partecipanti. Non saranno aggiunti altri ingredienti attivi.

Randomizzazione: 1:1 in due bracci:

Braccio A (Intervento): Crema con niacinamide topica al 5% applicata una volta al giorno + protezione solare SPF 30 giornaliera e ogni 2 ore quando all'aperto.

Braccio B (Controllo): Protezione solare SPF 30 giornaliera e ogni 2 ore quando all'aperto. Criteri di Inclusione: Età ≥18; Storia di trapianto di organo solido; Almeno 5 AK nell'ultimo anno e precedente storia di tumore cutaneo non melanoma Criteri di Esclusione: Allergia nota alla niacinamide o ai componenti della protezione solare Misure di Outcome

Outcome Primario:

Variazione nel conteggio di AK a 6 e 12 mesi, misurata mediante valutazione standardizzata e quantificazione clinica (vedi sotto)

Outcome Secondari:

Incidenza di nuovi carcinomi cheratinocitici, confermata da un patologo certificato da valutazione istologica Tollerabilità ed eventi avversi Adesione ed esperienza del paziente; questo sarà analizzato utilizzando un sondaggio RedCap alla fine dello studio Quantificazione: Le cheratosi attiniche e i tumori cutanei non melanomi saranno quantificati alle regolari visite di follow-up a 6 e 12 mesi utilizzando una scala standardizzata e un foglio trasparente per la registrazione. Questo sarà eseguito utilizzando metodi precedentemente pubblicati da Jansen e Olsen (vedi sotto). La gravità di ciascuna cheratosi attinica sarà classificata con la scala di Olsen: 1=lieve, 2=moderata o 3=grave. In questo sistema di classificazione, le lesioni sono classificate come Grado I di Olsen quando sono leggermente palpabili e più facili da sentire che da vedere; come Grado II di Olsen quando le lesioni sono moderatamente spesse e facili da vedere e sentire; e classificate come Grado III di Olsen quando le lesioni sono cheratosi attiniche ipercheratosiche molto spesse.

Piano di Analisi dei Dati: Analisi comparative degli outcome clinici saranno condotte per valutare l'efficacia dell'intervento. Le differenze nei conteggi di cheratosi attinica (AK) tra i bracci dello studio saranno analizzate utilizzando test t a due campioni, e i confronti dei conteggi di tumori cutanei non melanomi (NMSC) incidenti saranno ugualmente eseguiti utilizzando test t, con approcci appaiati e non appaiati. I risultati quantitativi saranno visualizzati attraverso grafici a barre, grafici a linee e mappe di calore opportunamente scalati per facilitare l'interpretazione delle differenze tra gruppi. Gli outcome riportati dal paziente includeranno sia risposte a sondaggi strutturati che domande aperte. Le risposte quantitative ai sondaggi saranno analizzate utilizzando metodi statistici standard, mentre le risposte qualitative saranno sottoposte ad analisi del contenuto sistematica per identificare temi salienti e prospettive dei pazienti.