Randomizovaná kontrolovaná studie topického 5% niacinamidu pro prevenci kožního karcinomu u pacientů po transplantaci

Pozadí, význam a předběžné studie

Příjemci transplantovaných orgánů (OTR) mají nejméně 50krát vyšší riziko vzniku nemelanomových kožních nádorů než běžná populace (Moloney et al., 2006). Tyto kožní nádory u OTR také mají tendenci být agresivnější, s vyšší mírou recidivy a metastáz (Martinez et al., 2003). Imunosuprese u OTR je primárně dosažena použitím farmakologických látek, jako jsou mykofenolát mofetil, azathioprin, cyklosporin a takrolimus, mezi další léky. Tyto látky působí inhibicí různých složek imunitního systému, aby zabránily odmítnutí štěpu. Například inhibitory kalcineurinu, jako je cyklosporin a takrolimus, inhibují aktivaci T-buněk blokováním produkce interleukinu-2 (IL-2), což je klíčový cytokin pro proliferaci T-buněk. Mykofenolát mofetil a azathioprin inhibují syntézu purinů, čímž snižují proliferaci lymfocytů. Tyto imunosupresivní léky, ačkoli jsou účinné v prevenci odmítnutí, také narušují mechanismy opravy DNA a imunitní dohled a zvyšují riziko malignit, zejména kožních nádorů.

Nikotinamid (NAM), amidový derivát vitaminu B3, byl zkoumán pro svou potenciální roli při snižování výskytu kožních nádorů. Expozice ultrafialovému (UV) záření v nepřítomnosti NAM vede k významnému snížení hladin buněčného adenosintrifosfátu (ATP). Bylo prokázáno, že NAM zlepšuje mechanismy opravy DNA a zmírňuje UV-indukovanou imunosupresi zachováním buněčných hladin ATP (Park et al., 2010). V kontextu onkogeneze je udržování hladin ATP běžně spojováno s podporou protinádorových imunitních odpovědí, zatímco zvýšené hladiny extracelulárního adenosinu (ADO) jsou často pozorovány u rakoviny. Ektonukleotidáza CD39 katalyzuje rychlost omezující krok v hydrolýze extracelulárního ATP na extracelulární ADO. Práce Whitleyho et al. (2021), využívající myší model, prokázala, že exprese CD39 na kožních rezidentních T-buňkách reguluje opravu poškození DNA prostřednictvím ATP-zprostředkovaných signalizačních drah. Tyto poznatky dohromady naznačují mechanistickou dráhu, kterou může NAM vyvíjet chemopreventivní účinky. NAM se zdá udržovat buněčné hladiny ATP, což usnadňuje opravu DNA a podporuje protinádorovou imunitu prostřednictvím modulace signalizace extracelulárního ATP a adenosinu (ADO).

V literatuře je popsáno několik dalších potenciálních mechanismů, kterými může být NAM chemoprotektivní. V kulturách lidských keratinocytů byl nádorový protein p53 (TP53), klíčový ochránce odpovědi na poškození DNA, významně zvýšen po UV expozici v přítomnosti NAM ve srovnání s UV expozicí bez NAM (Sirapivabu et al., 2009). TP53 je často označován jako strážce genomu a jeho ztráta je pozorována u mnoha nádorů. Dále keratinocyty ošetřené NAM a vystavené UV záření a arzenu prokázaly ochranu proti tvorbě cyklobutanpyrimidinových dimerů (CPDs) a 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosinu, což jsou fotolesy DNA (Damian et al., 2015). Fotolesy mohou vést k karcinogenním mutacím, pokud nejsou opraveny. Bylo také prokázáno, že NAM usnadňuje opravu takových fotolesů prostřednictvím více drah (Surjana et al., 2013).

Ačkoli perorální NAM ukázal slib v prevenci kožních nádorů, klinické studie u vysoce rizikových pacientů přinesly smíšené výsledky. Randomizovaná kontrolovaná studie fáze 3 od Chena et al. (2015) u 386 vysoce rizikových imunokompetentních pacientů prokázala, že perorální nikotinamid (500 mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců) významně snížil míru nových nemelanomových kožních nádorů (NMSC) o 23% (P = 0,02) ve srovnání s placebem. Snížení bylo pozorováno u nových spinocelulárních karcinomů (30% snížení, P = 0,05) a bazocelulárních karcinomů (20% snížení, P = 0,12) a počty aktinických keratóz byly během léčby významně nižší (P < 0,001 v několika časových bodech). Pilotní dvojitě zaslepená randomizovaná studie u pacientů po transplantaci ledviny od Chena et al. (2016) hodnotila perorální nikotinamid (500 mg dvakrát denně) pro prevenci nemelanomových kožních nádorů (NMSC) a aktinických keratóz (AK). Během 6 měsíců nikotinamid ukázal nevýznamné 35% relativní snížení míry NMSC (P = 0,36) a 16% snížení AK (P = 0,15) ve srovnání s placebem. Studie Hwang et al. (2025) využila retrospektivní kohortovou studii k vyhodnocení účinku suplementace perorálním nikotinamidem ve skupině 47 OTR. Bylo prokázáno, že nikotinamid 500 mg dvakrát denně po dobu alespoň jednoho roku snížil incidenci KC při jednoročním a dvouletém sledování (Hwang et al., 2025).

Avšak příznivé účinky pozorované v těchto studiích nebyly v literatuře konzistentní. Nedávná randomizovaná studie fáze 3 od Allena et al. (2023) hodnotila perorální nikotinamid (vitamin B3) pro chemoprevenci kožních nádorů u OTR. Navzdory předchozím slibným výsledkům u imunokompetentních jedinců studie nezjistila významné snížení nových AK s perorálním NAM během 12 měsíců ve srovnání s placebem (Allen et al., 2023). Avšak, ačkoli ne statisticky významný, byl pozorován pozoruhodný trend směrem ke snížení invazivního spinocelulárního karcinomu (SCC) u pacientů léčených NAM. Kromě toho má tato studie významná omezení, protože byla předčasně ukončena kvůli špatné rekrutaci. Další malá randomizovaná studie 30 pacientů od Zhanga et al. (2023) hodnotila perorální NAM pro prevenci AK u příjemců transplantace ledviny s předchozím karcinomem keratinocytů. Studie nezjistila významné snížení vývoje AK s perorálním NAM (500 mg dvakrát denně) během 12 měsíců ve srovnání s placebem. Problémy s tolerabilitou vedly ke snížení dávky a vyššímu odpadu ve skupině NAM, což zdůrazňuje výzvy systémové terapie v této populaci. Tyto poznatky podtrhují potřebu zkoumat alternativní a synergické přístupy, jako je topický niacinamid, které mohou zlepšit tolerabilitu a lokalizovanou účinnost pro prevenci kožních nádorů u příjemců transplantace.

Topický niacinamid nabízí vzrušující alternativu a možnou doplňkovou chemopreventivní strategii pro transplantované pacienty. Přímým cílením na kůži bylo prokázáno, že opalovací krém obsahující topický niacinamid zabraňuje UV-indukované imunosupresi změnou více drah podobně jako perorální forma, včetně buněčného cyklu, apoptózy, imunoregulace a buněčné energie (Torres-Moral et al., 2024). Vynikající bezpečnostní profil a lokalizované působení topického niacinamidu z něj činí slibný dodatečný nebo samostatný přístup pro chemoprevenci kožních nádorů u vysoce rizikových populací. Další studie by byly užitečné k prozkoumání jeho plného potenciálu v transplantované dermatologii.

Předběžné studie naší skupiny hodnotí preference léků u transplantovaných pacientů a otevřenost vyzkoušet produkt s topickým niacinamidem pro potenciální snížení rizika kožních nádorů. Pilotní datová sada naší skupiny (n=10) prokázala, že užívání perorálních léků je vysoké, přičemž 8/10 účastníků užívá sedm nebo více léků denně. Obavy ohledně perorálních léků jsou pozoruhodné, přičemž 7/10 účastníků uvedlo, že jsou znepokojeni nebo poněkud znepokojeni vedlejšími účinky, a 6/10 je znepokojeno nebo poněkud znepokojeno lékovými interakcemi. Užívání topických léků je méně rozšířené, přičemž 8/10 účastníků používá 0-1 denně a bylo méně obav ohledně interakcí a vedlejších účinků. Když byli informováni o potenciálních výhodách topického niacinamidu v prevenci kožních nádorů, 7/10 účastníků uvedlo, že by byli velmi nebo poněkud ochotni to vyzkoušet ve své denní rutině. Klíčovým faktorem ovlivňujícím ochotu vyzkoušet takový produkt bylo doporučení zdravotnického pracovníka, vybrané 9/10 pacienty. Celkově tyto výsledky podporují další studie topického niacinamidu u transplantovaných pacientů vzhledem k vysoké prevalenci polyfarmacie, obavám z perorálních léků a ochotě vyzkoušet nový topický produkt, pokud je doporučen jejich zdravotnickým pracovníkem.

Experimentální design

Design studie

Typ: Prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná studie

Trvání: 12 měsíců

Účastníci: 20 OTR s anamnézou ≥5 AK v posledních dvou letech a ≥1 předchozího NMSC Materiály: 5% topický niacinamid v bázi vanicreamu bude zakoupen od The Burgh Pharmacy a poskytnut účastníkům. Nebudou přidány žádné další účinné složky.

Randomizace: 1:1 do dvou ramen:

Rameno A (Intervence): Topický 5% niacinamidový krém aplikovaný jednou denně + SPF 30 opalovací krém denně a každé 2 hodiny, když jsou venku.

Rameno B (Kontrola): SPF 30 opalovací krém denně a každé 2 hodiny, když jsou venku. Inkluzní kritéria: Věk ≥18; Historie transplantace solidního orgánu; Alespoň 5 AK v posledním roce a předchozí anamnéza nemelanomového kožního nádoru Exkluzní kritéria: Známá alergie na niacinamid nebo složky opalovacího krému Výsledné měření

Primární výsledek:

Změna počtu AK v 6 a 12 měsících, měřeno standardizovaným hodnocením a klinickou kvantifikací (viz níže)

Sekundární výsledky:

Incidence nových karcinomů keratinocytů, potvrzená board-certified patologem z histologického hodnocení Tolerabilita a nežádoucí události Adherence pacienta a zkušenost; to bude analyzováno pomocí dotazníku RedCap na konci studie Kvantifikace: Aktinické keratózy a nemelanomové kožní nádory budou kvantifikovány při pravidelných kontrolních návštěvách v 6 a 12 měsících pomocí standardizované stupnice a průhledného listu pro vedení záznamů. To bude provedeno pomocí dříve publikovaných metod Jansena a Olsena (viz níže). Závažnost každé aktinické keratózy bude hodnocena Olsenskou stupnicí: 1=mírná, 2=střední nebo 3=těžká. V tomto klasifikačním systému jsou léze hodnoceny jako Olsen stupeň I, když jsou mírně hmatatelné a snáze cítitelné než viditelné; jako Olsen stupeň II, když jsou léze středně silné a snadno viditelné a hmatatelné; a hodnoceny jako Olsen stupeň III, když jsou léze velmi silné hyperkeratotické AK.

Plán analýzy dat: Pro hodnocení účinnosti intervence budou provedeny srovnávací analýzy klinických výsledků. Rozdíly v počtech aktinických keratóz (AK) mezi studijními rameny budou analyzovány pomocí dvouvýběrových t-testů a srovnání počtů incidentních nemelanomových kožních nádorů (NMSC) bude rovněž provedeno pomocí t-testů, s použitím párových a nepárových přístupů. Kvantitativní zjištění budou vizualizována prostřednictvím vhodně škálovaných sloupcových grafů, liniových grafů a tepelných map, aby usnadnila interpretaci rozdílů mezi skupinami. Výsledky hlášené pacientem budou zahrnovat strukturované odpovědi na dotazník i otevřené otázky. Kvantitativní odpovědi na dotazník budou analyzovány pomocí standardních statistických metod, zatímco kvalitativní odpovědi podstoupí systematickou obsahovou analýzu k identifikaci výrazných témat a perspektiv pacientů.