Een gerandomiseerde gecontroleerde studie naar topicaal 5% niacinamide voor huidkankerpreventie bij transplantatiepatiënten

Achtergrond, significantie en voorlopige studies

Orgaantransplantatiepatiënten (OTR's) hebben minstens 50 keer meer risico op het ontwikkelen van niet-melanoom huidkankers dan de algemene bevolking (Moloney et al., 2006). Deze huidkankers bij OTR's hebben ook de neiging agressiever te zijn, met hogere percentages recidief en metastase (Martinez et al., 2003). Immunosuppressie bij OTR's wordt voornamelijk bereikt door het gebruik van farmacologische middelen zoals mycophenolaat mofetil, azathioprine, ciclosporine en tacrolimus, naast andere medicijnen. Deze middelen werken door verschillende componenten van het immuunsysteem te remmen om afstoting van het transplantaat te voorkomen. Bijvoorbeeld, calcineurineremmers zoals ciclosporine en tacrolimus remmen T-celactivatie door de productie van interleukine-2 (IL-2), een cruciaal cytokine voor T-celproliferatie, te blokkeren. Mycophenolaat mofetil en azathioprine remmen de purinesynthese, waardoor de lymfocytproliferatie wordt verminderd. Deze immunosuppressiva, hoewel effectief in het voorkomen van afstoting, belemmeren ook DNA-reparatiemechanismen en immuunbewaking en verhogen het risico op maligniteiten, met name huidkankers.

Nicotinamide (NAM), het amidederivaat van vitamine B3, is onderzocht voor zijn potentiële rol bij het verminderen van de incidentie van huidkanker. Blootstelling aan ultraviolette (UV) straling zonder NAM resulteert in een significante vermindering van cellulaire adenosinetrifosfaat (ATP) niveaus. NAM is aangetoond dat het DNA-reparatiemechanismen verbetert en door UV geïnduceerde immunosuppressie vermindert door cellulaire ATP-niveaus te behouden (Park et al., 2010). In de context van oncogenese wordt het behoud van ATP-niveaus vaak geassocieerd met de bevordering van antitumor immuunresponsen, terwijl verhoogde niveaus van extracellulair adenosine (ADO) vaak worden gezien bij kanker. Het ectonucleotidase CD39 katalyseert de snelheidsbepalende stap in de hydrolyse van extracellulair ATP naar extracellulair ADO. Werk van Whitley et al. (2021), gebruikmakend van een muizenmodel, toonde aan dat CD39-expressie op huidresidente T-cellen DNA-schadeherstel reguleert via ATP-gemedieerde signaalroutes. Samen genomen suggereren deze bevindingen een mechanistisch pad waarlangs NAM chemopreventieve effecten kan uitoefenen. NAM lijkt cellulaire ATP-niveaus te handhaven, wat DNA-reparatie vergemakkelijkt en antitumorimmuniteit ondersteunt door de modulatie van extracellulair ATP en adenosine (ADO) signalering.

Verschillende andere potentiële mechanismen waarlangs NAM chemoprotectief kan zijn, worden in de literatuur beschreven. In menselijke keratinocytenculturen werd tumorproteïne p53 (TP53), een belangrijke beschermer van de DNA-schaderespons, significant opgereguleerd na UV-blootstelling in aanwezigheid van NAM in vergelijking met UV-blootstelling zonder NAM (Sirapivabu et al., 2009). TP53 wordt vaak de bewaker van het genoom genoemd en het verlies ervan wordt waargenomen bij veel kankers. Verder toonden keratinocyten behandeld met NAM en blootgesteld aan UV-straling en arseen bescherming tegen cyclobutaanpyrimidinedimeer (CPD's) en 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosinevorming, wat DNA-fotolesies zijn (Damian et al., 2015). Fotolesies kunnen resulteren in carcinogene mutaties als ze niet gerepareerd worden. NAM is ook aangetoond dat het herstel van dergelijke fotolesies via meerdere routes vergemakkelijkt (Surjana et al., 2013).

Hoewel orale NAM veelbelovend is gebleken bij de preventie van huidkanker, hebben klinische onderzoeken bij hoogrisicopatiënten gemengde resultaten opgeleverd. Een fase 3 gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek door Chen et al. (2015) bij 386 hoogrisico immunocompetente patiënten toonde aan dat orale nicotinamide (500 mg tweemaal daags gedurende 12 maanden) de snelheid van nieuwe niet-melanoom huidkankers (NMSC's) significant verminderde met 23% (P = 0,02) vergeleken met placebo. Verminderingen werden waargenomen voor nieuwe plaveiselcelcarcinomen (30% reductie, P = 0,05) en basaalcelcarcinomen (20% reductie, P = 0,12), en actinische keratosen tellingen waren significant lager gedurende de behandeling (P < 0,001 op meerdere tijdspunten). Een pilot dubbelblind gerandomiseerd onderzoek bij niertransplantatiepatiënten door Chen et al. (2016) evalueerde orale nicotinamide (500 mg tweemaal daags) voor preventie van niet-melanoom huidkankers (NMSC's) en actinische keratosen (AK's). Gedurende 6 maanden toonde nicotinamide een niet-significante relatieve reductie van 35% in NMSC-snelheid (P = 0,36) en een reductie van 16% in AK's (P = 0,15) vergeleken met placebo. Een onderzoek door Hwang et al. (2025) gebruikte een retrospectief cohortonderzoekontwerp om het effect van orale nicotinamidesuppletie te evalueren in een groep van 47 OTR's. Het werd aangetoond dat nicotinamide 500 mg tweemaal daags gedurende minstens een jaar de incidentie van KC's verminderde bij één en twee jaar follow-up (Hwang et al., 2025).

Echter, de gunstige effecten waargenomen in deze studies zijn niet consistent geweest in de literatuur. Een recente fase 3 gerandomiseerde studie door Allen et al. (2023) evalueerde orale nicotinamide (vitamine B3) voor huidkankerchemopreventie bij OTR's. Ondanks eerdere veelbelovende resultaten bij immunocompetente individuen, vond de studie geen significante vermindering in nieuwe AK's met orale NAM gedurende 12 maanden vergeleken met placebo (Allen et al., 2023). Echter, hoewel niet statistisch significant, werd een opmerkelijke trend naar verminderd invasief plaveiselcelcarcinoom (SCC) waargenomen bij de met NAM behandelde patiënten. Bovendien heeft deze studie significante beperkingen omdat het vroegtijdig werd beëindigd vanwege slechte rekrutering. Een andere kleine, gerandomiseerde studie van 30 patiënten door Zhang et al. (2023) evalueerde orale NAM voor het voorkomen van AK's bij niertransplantatiepatiënten met eerdere keratinocytecarcinoom. De studie vond geen significante vermindering in AK-ontwikkeling met orale NAM (500 mg tweemaal daags) gedurende 12 maanden vergeleken met placebo. Tolerantieproblemen leidden tot dosereductie en hogere uitval in de NAM-groep, wat de uitdagingen met systemische therapie in deze populatie benadrukt. Deze bevindingen onderstrepen de noodzaak om alternatieve en synergetische benaderingen te onderzoeken, zoals topische niacinamide, die de tolerantie en gelokaliseerde effectiviteit voor huidkankerpreventie bij transplantatiepatiënten kunnen verbeteren.

Topische niacinamide biedt een spannend alternatief en mogelijke aanvullende chemopreventieve strategie voor transplantatiepatiënten. Door direct de huid te targeten, is aangetoond dat zonnebrandcrème met topische niacinamide door UV geïnduceerde immunosuppressie voorkomt door meerdere routes te veranderen vergelijkbaar met de orale vorm, inclusief celcyclus, apoptose, immunoregulatie en cellulaire energie (Torres-Moral et al., 2024). Het uitstekende veiligheidsprofiel en gelokaliseerde werking van topische niacinamide maken het een veelbelovende aanvullende of zelfstandige benadering voor huidkankerchemopreventie in hoogrisicopopulaties. Verdere studies zouden nuttig zijn om het volledige potentieel in transplantatiedermatologie te onderzoeken.

Voorlopige studies door onze groep evalueren de medicatievoorkeuren van transplantatiepatiënten en hun bereidheid om een product met topische niacinamide te proberen om mogelijk het risico op huidkanker te verminderen. Een pilotdataset van onze groep (n=10) toonde aan dat het gebruik van orale medicatie hoog is, met 8/10 deelnemers die zeven of meer medicijnen dagelijks innemen. Zorgen over orale medicatie zijn opmerkelijk, met 7/10 deelnemers die aangaven bezorgd of enigszins bezorgd te zijn over bijwerkingen, en 6/10 die bezorgd of enigszins bezorgd waren over geneesmiddelinteracties. Het gebruik van topische medicatie is minder prevalent, met 8/10 deelnemers die 0-1 per dag gebruiken en er waren minder zorgen over interacties en bijwerkingen. Toen geïnformeerd over de potentiële huidkankerpreventievoordelen van topische niacinamide, gaven 7/10 deelnemers aan dat ze zeer of enigszins waarschijnlijk zouden zijn om dit in hun dagelijkse routine te proberen. De belangrijkste factor die de bereidheid beïnvloedde om een dergelijk product te proberen was aanbeveling van een zorgverlener, geselecteerd door 9/10 patiënten. Over het algemeen ondersteunen deze resultaten verdere studies van topische niacinamide bij transplantatiepatiënten gezien de hoge prevalentie van polyfarmacie, zorgen over orale medicatie en bereidheid om een nieuw topisch product te proberen indien aanbevolen door hun zorgverlener.

Experimenteel ontwerp

Studieontwerp

Type: Prospectief, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek

Duur: 12 maanden

Deelnemers: 20 OTR's met geschiedenis van ≥5 AK's in de afgelopen twee jaar en ≥1 eerdere NMSC Materialen: 5% topische niacinamide in een vanicream basis zal worden gekocht bij The Burgh Pharmacy en verstrekt aan deelnemers. Er worden geen andere actieve ingrediënten toegevoegd.

Randomisatie: 1:1 in twee armen:

Arm A (Interventie): Topische 5% niacinamidecrème eenmaal daags aangebracht + SPF 30 zonnebrandcrème dagelijks en elke 2 uur wanneer buiten.

Arm B (Controle): SPF 30 zonnebrandcrème dagelijks en elke 2 uur wanneer buiten. Inclusiecriteria: Leeftijd ≥18; Geschiedenis van solide orgaantransplantatie; Minstens 5 AK's in het afgelopen jaar en eerdere geschiedenis van niet-melanoom huidkanker Uitsluitingscriteria: Bekende allergie voor niacinamide of zonnebrandcrèmecomponenten Uitkomstmaten

Primaire uitkomst:

Verandering in AK-telling op 6 en 12 maanden, gemeten door gestandaardiseerde beoordeling en klinische kwantificatie (zie hieronder)

Secundaire uitkomsten:

Incidentie van nieuwe keratinocytecarcinomen, bevestigd door een board-gecertificeerde patholoog van histologische evaluatie Tolerantie en bijwerkingen Patiëntnaleving en ervaring; dit zal worden geanalyseerd met behulp van een RedCap-enquête aan het einde van de studie Kwantificatie: Actinische keratosen en niet-melanoom huidkankers zullen worden gekwantificeerd tijdens reguliere 6- en 12-maand follow-up bezoeken met behulp van een gestandaardiseerde schaal en transparant blad voor administratie. Dit zal worden uitgevoerd met behulp van eerder gepubliceerde methoden door Jansen en Olsen (zie hieronder). De ernst van elke actinische keratose zal worden gegradeerd met de Olsen-schaal: 1=mild, 2=matig of 3=ernstig. In dit classificatiesysteem worden laesies gegradeerd als Olsen Graad I wanneer ze licht palpabel zijn en gemakkelijker gevoeld dan gezien; als Olsen Graad II wanneer de laesies matig dik zijn en gemakkelijk te zien en voelen; en gegradeerd als Olsen Graad III wanneer de laesies zeer dikke hyperkeratotische AK's zijn.

Data-analyseplan: Vergelijkende analyses van klinische uitkomsten zullen worden uitgevoerd om de effectiviteit van de interventie te evalueren. Verschillen in actinische keratose (AK) tellingen tussen studiearmen zullen worden geanalyseerd met behulp van twee-steekproeven t-toetsen, en vergelijkingen van incidente niet-melanoom huidkanker (NMSC) tellingen zullen eveneens worden uitgevoerd met behulp van t-toetsen, gebruikmakend van gepaarde en ongepaarde benaderingen. Kwantitatieve bevindingen zullen worden gevisualiseerd via geschaalde staafdiagrammen, lijngrafieken en warmtekaarten om interpretatie van verschillen tussen groepen te vergemakkelijken. Door patiënten gerapporteerde uitkomsten zullen zowel gestructureerde enquêtereacties als open vragen omvatten. Kwantitatieve enquêtereacties zullen worden geanalyseerd met standaard statistische methoden, terwijl kwalitatieve reacties een systematische inhoudsanalyse zullen ondergaan om opvallende thema's en patiëntperspectieven te identificeren.