Egy randomizált, kontrollált vizsgálat a 5%-os topikális niacinamid bőrrák megelőzésében transzplantált betegeknél

Háttér, jelentőség és előzetes tanulmányok

Az orgánumtranszplantált betegek (OTR) legalább 50-szer nagyobb kockázattal rendelkeznek a nem melanóma bőrrákok kialakulására, mint az általános populáció (Moloney et al., 2006). Ezek a bőrrákok az OTR betegekben agresszívebbek is szoktak lenni, magasabb visszaesési és áttétképződési aránnyal (Martinez et al., 2003). Az OTR betegek immunelnyomása elsősorban gyógyszeres szerek, mint például a mikofenolát mofetil, az azatioprin, a ciklosporin és a takrolimusz, valamint más gyógyszerek alkalmazásával érhető el. Ezek a szerek az immunrendszer különböző összetevőinek gátlásával működnek, hogy megakadályozzák a graft elutasítását. Például a kalkineurin-gátlók, mint a ciklosporin és a takrolimusz, a T-sejtek aktivációját gátolják az interleukin-2 (IL-2) termelésének blokkolásával, amely egy kritikus citokin a T-sejtek szaporodásához. A mikofenolát mofetil és az azatioprin gátolja a purin szintézist, ezzel csökkentve a limfociták szaporodását. Ezek az immunelnyomó gyógyszerek, bár hatékonyak az elutasítás megelőzésében, egyben károsítják a DNS-javító mechanizmusokat és az immunfelügyeletet, valamint növelik a malignitások, különösen a bőrrákok kockázatát.

A nikotinamid (NAM), a B3-vitamin amid származéka, potenciális szerepét vizsgálták a bőrrák előfordulásának csökkentésében. Az ultraibolya (UV) sugárzásnak való kitettség NAM hiányában jelentős csökkenést okoz a sejtes adenozin-trifoszfát (ATP) szintjében. Kimutatták, hogy a NAM fokozza a DNS-javító mechanizmusokat és enyhíti az UV által kiváltott immunelnyomást a sejtes ATP-szintek megőrzésével (Park et al., 2010). Az onkogenezis kontextusában az ATP-szintek fenntartása általában a daganatellenes immunválaszok elősegítésével jár együtt, míg a magasabb extracelluláris adenozin (ADO) szinteket gyakran megfigyelik a rákban. Az ektonekleotidáz CD39 katalizálja a sebességmeghatározó lépést az extracelluláris ATP extracelluláris ADO-vá történő hidrolízisében. Whitley és mtsai (2021) munkája, amely egérmodellt alkalmazott, kimutatta, hogy a CD39 expressziója a bőrben tartózkodó T-sejteken az ATP által közvetített jelátviteli útvonalakon keresztül szabályozza a DNS-károsodás javítását. Összefoglalva, ezek a megállapítások egy mechanisztikus útvonalra utalnak, amelyen keresztül a NAM kemopreventív hatásokat gyakorolhat. Úgy tűnik, hogy a NAM fenntartja a sejtes ATP-szinteket, amely elősegíti a DNS-javítást és támogatja a daganatellenes immunitást az extracelluláris ATP és adenozin (ADO) jelátvitel modulálásán keresztül.

A szakirodalom számos más potenciális mechanizmust is leír, amelyek révén a NAM kemoprotektív lehet. Emberi keratinocita kultúrákban a tumorfehérje p53 (TP53), a DNS-károsodási válasz kulcsfontosságú védelmezője, szignifikánsan felregulálódott UV-kitettség következtében NAM jelenlétében, összehasonlítva az NAM nélküli UV-kitettséggel (Sirapivabu et al., 2009). A TP53-re gyakran a genom őreként hivatkoznak, és elvesztését sok rákban megfigyelik. Továbbá, a NAM-mal kezelt és UV-sugárzásnak és arzénnak kitett keratinociták védelmet mutattak a ciklobután pirimidin dimer (CPD) és a 8-oxo-7,8-dihidro-2'-deoxiguanozin képződése ellen, amelyek DNS-fotolesziók (Damian et al., 2015). A fotolesziók karcinogén mutációkhoz vezethetnek, ha nem javítják ki. Kimutatták, hogy a NAM több útvonalon keresztül is elősegíti az ilyen fotolesziók javítását (Surjana et al., 2013).

Bár az orális NAM ígéretesnek tűnt a bőrrák megelőzésében, a klinikai vizsgálatok magas kockázatú betegekben vegyes eredményeket hoztak. Chen és mtsai (2015) 3. fázisú, randomizált, kontrollált vizsgálata 386 magas kockázatú, immunkompetens betegnél kimutatta, hogy az orális nikotinamid (500 mg naponta kétszer 12 hónapig) szignifikánsan csökkentette az új nem melanóma bőrrákok (NMSC) arányát 23%-kal (P = 0,02) a placebóhoz képest. Csökkenést figyeltek meg az új squamous sejtes karcinómák (30%-os csökkenés, P = 0,05) és bazális sejtes karcinómák (20%-os csökkenés, P = 0,12) esetében, és az aktinikus keratózisok száma szignifikánsan alacsonyabb volt a kezelés során (P < 0,001 több időpontban). Chen és mtsai (2016) veseátültetett betegekben végzett kísérleti kettős vak randomizált vizsgálata értékelte az orális nikotinamidot (500 mg naponta kétszer) a nem melanóma bőrrákok (NMSC) és az aktinikus keratózisok (AK) megelőzésére. 6 hónap alatt a nikotinamid nem szignifikáns 35%-os relatív csökkenést mutatott az NMSC arányában (P = 0,36) és 16%-os csökkenést az AK-kban (P = 0,15) a placebóhoz képest. Hwang és mtsai (2025) tanulmánya retrospektív kohorszvizsgálati tervezetet alkalmazott az orális nikotinamid-kiegészítés hatásának értékelésére 47 OTR betegből álló csoportban. Kimutatták, hogy a nikotinamid 500 mg naponta kétszer legalább egy évig csökkentette a KC-k előfordulását egy és két éves követéskor (Hwang et al., 2025).

Azonban az ezekben a tanulmányokban megfigyelt előnyös hatások nem voltak konzisztensek a szakirodalomban. Allen és mtsai (2023) legújabb 3. fázisú randomizált vizsgálata értékelte az orális nikotinamidot (B3-vitamin) bőrrák-kemoprevencióra OTR betegekben. Az immunkompetens egyénekben korábban ígéretes eredmények ellenére a tanulmány nem talált szignifikáns csökkenést az új AK-kban az orális NAM-mal 12 hónap alatt a placebóhoz képest (Allen et al., 2023). Azonban, bár nem statisztikailag szignifikáns, egy figyelemre méltó tendencia az invazív squamous sejtes karcinóma (SCC) csökkenése felé figyelhető meg a NAM-mal kezelt betegekben. Ezenkívül ennek a tanulmánynak jelentős korlátai vannak, mivel korai befejezésre került a gyenge betegfelvétel miatt. Zhang és mtsai (2023) egy másik kis, randomizált vizsgálata 30 betegnél értékelte az orális NAM-ot az AK-k megelőzésére veseátültetett betegekben, akiknek korábban keratinocita karcinómájuk volt. A tanulmány nem talált szignifikáns csökkenést az AK kialakulásában az orális NAM-mal (500 mg naponta kétszer) 12 hónap alatt a placebóhoz képest. A tolerálhatósági problémák adagcsökkentéshez és magasabb kieséshez vezettek a NAM csoportban, rávilágítva a szisztémás terápia kihívásaira ebben a populációban. Ezek a megállapítások aláhúzzák az alternatív és szinergisztikus megközelítések, például a topikális niacinamid vizsgálatának szükségességét, amely javíthatja a tolerálhatóságot és a lokalizált hatékonyságot a bőrrák megelőzésében átültetett betegeknél.

A topikális niacinamid egy izgalmas alternatívát és lehetséges kiegészítő kemopreventív stratégiát kínál az átültetett betegek számára. A bőr közvetlen célzásával kimutatták, hogy a topikális niacinamidot tartalmazó napvédő krém megakadályozza az UV által kiváltott immunelnyomást, több útvonalat módosítva, hasonlóan az orális formához, beleértve a sejtciklust, apoptózist, immunregulációt és a sejtes energiát (Torres-Moral et al., 2024). A topikális niacinamid kiváló biztonsági profilja és lokalizált hatása ígéretes további vagy önálló megközelítéssé teszi a bőrrák-kemoprevencióra magas kockázatú populációkban. További tanulmányok hasznosak lennének teljes potenciáljának feltárására a transzplantációs dermatológiában.

Csoportunk előzetes tanulmányai értékelik az átültetett betegek gyógyszerpreferenciáit és nyitottságát egy topikális niacinamidot tartalmazó termék kipróbálására a bőrrák kockázatának potenciális csökkentése érdekében. Csoportunk egy kísérleti adathalmaza (n=10) kimutatta, hogy az orális gyógyszerhasználat magas, 8/10 résztvevő naponta hét vagy több gyógyszert szed. Az orális gyógyszerekkel kapcsolatos aggodalmak jelentősek, 7/10 résztvevő jelentette, hogy aggódik vagy némileg aggódik a mellékhatások miatt, és 6/10 aggódik vagy némileg aggódik a gyógyszerkölcsönhatások miatt. A topikális gyógyszerek használata kevésbé elterjedt, 8/10 résztvevő naponta 0-1-et használ, és kevesebb aggodalom volt a kölcsönhatásokkal és mellékhatásokkal kapcsolatban. Amikor tájékoztatták őket a topikális niacinamid potenciális bőrrák-megelőző előnyeiről, 7/10 résztvevő jelentette, hogy nagyon vagy némileg valószínű, hogy kipróbálnák ezt a napi rutinjukban. A kulcsfontosságú tényező, amely befolyásolta az ilyen termék kipróbálására való hajlandóságot, az egészségügyi szolgáltató ajánlása volt, amelyet 9/10 beteg választott. Összességében ezek az eredmények támogatják a topikális niacinamid további vizsgálatát átültetett betegekben, tekintettel a polifarmácia magas előfordulására, az orális gyógyszerekkel kapcsolatos aggodalmakra és a hajlandóságra egy új topikális termék kipróbálására, ha az egészségügyi szolgáltatójuk ajánlja.

Kísérleti tervezés

Vizsgálati tervezés

Típus: Prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálat

Időtartam: 12 hónap

Résztvevők: 20 OTR beteg, akinek múltban ≥5 AK-ja volt az elmúlt két évben és ≥1 korábbi NMSC-je Anyagok: A 5%-os topikális niacinamidot vanikrém alapban a The Burgh Pharmacy-tól vásárolják meg és biztosítják a résztvevőknek. Más aktív összetevőt nem adnak hozzá.

Randomizálás: 1:1 arányban két ágra:

Ág A (Intervenció): Topikális 5%-os niacinamid krém naponta egyszer felvitel + SPF 30 napvédő krém naponta és kétóránként, amikor kint vannak.

Ág B (Kontroll): SPF 30 napvédő krém naponta és kétóránként, amikor kint vannak. Beválási kritériumok: Életkor ≥18; Szervátültetés előzménye; Legalább 5 AK az elmúlt évben és korábbi nem melanóma bőrrák előzménye Kizárási kritériumok: Ismert allergia a niacinamidra vagy a napvédő krém összetevőire Eredményváltozók

Elsődleges eredményváltozó:

Az AK szám változása 6 és 12 hónap után, standardizált értékeléssel és klinikai kvantifikációval mérve (lásd alább)

Másodlagos eredményváltozók:

Új keratinocita karcinómák előfordulása, amelyet társult kórházi patológus igazol a hisztológiai értékelésből Tolerálhatóság és mellékhatások Betegadherencia és betegélmény; ezt a vizsgálat végén egy RedCap felméréssel elemezik Kvantifikáció: Az aktinikus keratózisokat és a nem melanóma bőrrákokat rendszeres 6 és 12 hónapos követő látogatásokon kvantifikálják standardizált skála és átlátszó lap segítségével a nyilvántartáshoz. Ezt korábban publikált módszerekkel hajtják végre Jansen és Olsen által (lásd alább). Az egyes aktinikus keratózisok súlyosságát az Olsen-skálával osztályozzák: 1=enyhe, 2=közepes vagy 3=súlyos. Ebben az osztályozási rendszerben a leziókat Olsen I. fokozatúnak minősítik, amikor kissé tapinthatóak és könnyebben érezhetők, mint láthatók; Olsen II. fokozatúnak, amikor a leziók közepesen vastagok és könnyen láthatók és érezhetők; és Olsen III. fokozatúnak minősítik, amikor a leziók nagyon vastag hiperkeratotikus AK-k.

Adatelemzési terv: Összehasonlító elemzéseket végeznek a klinikai eredményekről az intervenció hatékonyságának értékelésére. Az aktinikus keratózis (AK) számok közötti különbségeket a vizsgálati ágak között kétmintás t-próbákkal elemezik, és az incidens nem melanóma bőrrák (NMSC) számok összehasonlítását szintén t-próbákkal hajtják végre, páros és párosítatlan megközelítéseket alkalmazva. A kvantitatív megállapításokat megfelelően skálázott oszlopdiagramokon, vonaldiagramokon és hőtérképeken ábrázolják a csoportközi különbségek értelmezésének megkönnyítésére. A beteg által jelentett eredmények mind strukturált felmérésszövegeket, mind nyílt kérdéseket tartalmaznak. A kvantitatív felmérésszövegeket szabványos statisztikai módszerekkel elemezik, míg a kvalitatív válaszok rendszerezett tartalomelemzésen mennek keresztül a kiemelkedő témák és betegperspektívák azonosítása érdekében.