Un essai contrôlé randomisé de la niacinamide topique à 5% pour la prévention du cancer de la peau chez les receveurs de greffe

Contexte, importance et études préliminaires

Les receveurs de greffe d'organe (RGO) présentent un risque au moins 50 fois plus élevé de développer des cancers de la peau non mélanomes que la population générale (Moloney et al., 2006). Ces cancers cutanés chez les RGO ont également tendance à être plus agressifs, avec des taux plus élevés de récidive et de métastases (Martinez et al., 2003). L'immunosuppression chez les RGO est principalement obtenue par l'utilisation d'agents pharmacologiques tels que le mycophénolate mofétil, l'azathioprine, la ciclosporine et le tacrolimus, entre autres médicaments. Ces agents agissent en inhibant divers composants du système immunitaire pour prévenir le rejet de greffe. Par exemple, les inhibiteurs de la calcineurine comme la ciclosporine et le tacrolimus inhibent l'activation des lymphocytes T en bloquant la production d'interleukine-2 (IL-2), une cytokine critique pour la prolifération des lymphocytes T. Le mycophénolate mofétil et l'azathioprine inhibent la synthèse des purines, réduisant ainsi la prolifération lymphocytaire. Ces médicaments immunosuppresseurs, bien qu'efficaces pour prévenir le rejet, altèrent également les mécanismes de réparation de l'ADN et la surveillance immunitaire et augmentent le risque de tumeurs malignes, en particulier des cancers de la peau.

La nicotinamide (NAM), le dérivé amide de la vitamine B3, a été étudiée pour son rôle potentiel dans la réduction de l'incidence du cancer de la peau. L'exposition aux rayonnements ultraviolets (UV) en l'absence de NAM entraîne une réduction significative des niveaux cellulaires d'adénosine triphosphate (ATP). Il a été démontré que la NAM améliore les mécanismes de réparation de l'ADN et atténue l'immunosuppression induite par les UV en préservant les niveaux cellulaires d'ATP (Park et al., 2010). Dans le contexte de l'oncogenèse, le maintien des niveaux d'ATP est généralement associé à la promotion de réponses immunitaires antitumorales, tandis que des niveaux élevés d'adénosine extracellulaire (ADO) sont souvent observés dans le cancer. L'ectonucléotidase CD39 catalyse l'étape limitante de l'hydrolyse de l'ATP extracellulaire en ADO extracellulaire. Les travaux de Whitley et al. (2021), utilisant un modèle murin, ont démontré que l'expression de CD39 sur les lymphocytes T résidents de la peau régule la réparation des dommages à l'ADN par des voies de signalisation médiées par l'ATP. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent une voie mécanistique par laquelle la NAM pourrait exercer des effets chimiopréventifs. La NAM semble maintenir les niveaux cellulaires d'ATP, ce qui facilite la réparation de l'ADN et soutient l'immunité antitumorale par la modulation de la signalisation de l'ATP extracellulaire et de l'adénosine (ADO).

Plusieurs autres mécanismes potentiels par lesquels la NAM pourrait être chimioprotectrice sont décrits dans la littérature. Dans des cultures de kératinocytes humains, la protéine p53 (TP53), un protecteur clé de la réponse aux dommages à l'ADN, a été significativement régulée à la hausse après exposition aux UV en présence de NAM par rapport à l'exposition aux UV sans NAM (Sirapivabu et al., 2009). TP53 est souvent appelée le gardien du génome et sa perte est observée dans de nombreux cancers. De plus, les kératinocytes traités avec de la NAM et exposés aux rayonnements UV et à l'arsenic ont démontré une protection contre la formation de dimères de pyrimidine cyclobutane (DPC) et de 8-oxo-7,8-dihydro-2'-désoxyguanosine, qui sont des photolésions de l'ADN (Damian et al., 2015). Les photolésions peuvent entraîner des mutations cancérigènes si elles ne sont pas réparées. Il a également été démontré que la NAM facilite la réparation de telles photolésions par de multiples voies (Surjana et al., 2013).

Bien que la NAM orale ait montré des résultats prometteurs dans la prévention du cancer de la peau, les essais cliniques chez les patients à haut risque ont donné des résultats mitigés. Un essai contrôlé randomisé de phase 3 par Chen et al. (2015) sur 386 patients immunocompétents à haut risque a démontré que la nicotinamide orale (500 mg deux fois par jour pendant 12 mois) réduisait significativement le taux de nouveaux cancers de la peau non mélanomes (CPNM) de 23 % (P = 0,02) par rapport au placebo. Des réductions ont été observées pour les nouveaux carcinomes épidermoïdes (réduction de 30 %, P = 0,05) et les carcinomes basocellulaires (réduction de 20 %, P = 0,12), et les comptes de kératoses actiniques étaient significativement plus bas tout au long du traitement (P < 0,001 à plusieurs moments). Un essai pilote randomisé en double aveugle chez des patients transplantés rénaux par Chen et al. (2016) a évalué la nicotinamide orale (500 mg deux fois par jour) pour la prévention des cancers de la peau non mélanomes (CPNM) et des kératoses actiniques (KA). Sur 6 mois, la nicotinamide a montré une réduction relative non significative de 35 % du taux de CPNM (P = 0,36) et une réduction de 16 % des KA (P = 0,15) par rapport au placebo. Une étude de Hwang et al. (2025) a utilisé une conception d'étude de cohorte rétrospective pour évaluer l'effet de la supplémentation en nicotinamide orale dans un groupe de 47 RGO. Il a été démontré que la nicotinamide 500 mg deux fois par jour pendant au moins un an diminuait l'incidence des carcinomes kératinocytaires lors du suivi à un et deux ans (Hwang et al., 2025).

Cependant, les effets bénéfiques observés dans ces études n'ont pas été constants dans la littérature. Un essai randomisé de phase 3 récent par Allen et al. (2023) a évalué la nicotinamide orale (vitamine B3) pour la chimioprévention du cancer de la peau chez les RGO. Malgré des résultats prometteurs antérieurs chez les individus immunocompétents, l'étude n'a trouvé aucune réduction significative des nouvelles KA avec la NAM orale sur 12 mois par rapport au placebo (Allen et al., 2023). Cependant, bien que non statistiquement significative, une tendance notable vers une réduction du carcinome épidermoïde invasif (CEI) a été observée chez les patients traités par NAM. De plus, cette étude présente des limites importantes car elle a été interrompue prématurément en raison d'un faible recrutement. Un autre petit essai randomisé sur 30 patients par Zhang et al. (2023) a évalué la NAM orale pour prévenir les KA chez les receveurs de greffe de rein avec un carcinome kératinocytaire antérieur. L'étude n'a trouvé aucune réduction significative du développement des KA avec la NAM orale (500 mg deux fois par jour) sur 12 mois par rapport au placebo. Des problèmes de tolérance ont conduit à une réduction de dose et à une attrition plus élevée dans le groupe NAM, soulignant les défis de la thérapie systémique dans cette population. Ces résultats soulignent la nécessité d'étudier des approches alternatives et synergiques, telles que la niacinamide topique, qui pourraient améliorer la tolérance et l'efficacité localisée pour la prévention du cancer de la peau chez les receveurs de greffe.

La niacinamide topique offre une alternative passionnante et une stratégie chimiopréventive complémentaire possible pour les patients transplantés. En ciblant directement la peau, une crème solaire contenant de la niacinamide topique a démontré qu'elle prévenait l'immunosuppression induite par les UV en modifiant de multiples voies similaires à la forme orale, y compris le cycle cellulaire, l'apoptose, l'immunorégulation et l'énergie cellulaire (Torres-Moral et al., 2024). Le profil d'innocuité excellent et l'action localisée de la niacinamide topique en font une approche prometteuse supplémentaire ou autonome pour la chimioprévention du cancer de la peau dans les populations à haut risque. D'autres études seraient utiles pour explorer son plein potentiel en dermatologie de la transplantation.

Des études préliminaires de notre groupe évaluent les préférences de médication des patients transplantés et leur ouverture à essayer un produit avec de la niacinamide topique pour potentiellement réduire le risque de cancer de la peau. Un ensemble de données pilote de notre groupe (n=10) a démontré que l'utilisation de médicaments oraux est élevée, avec 8/10 participants prenant sept médicaments ou plus par jour. Les préoccupations concernant les médicaments oraux sont notables, avec 7/10 participants déclarant être préoccupés ou quelque peu préoccupés par les effets secondaires, et 6/10 étant préoccupés ou quelque peu préoccupés par les interactions médicamenteuses. L'utilisation de médicaments topiques est moins répandue, avec 8/10 participants utilisant 0-1 par jour et il y avait moins de préoccupations concernant les interactions et les effets secondaires. Lorsqu'ils ont été informés des avantages potentiels de la niacinamide topique dans la prévention du cancer de la peau, 7/10 participants ont déclaré qu'ils seraient très ou quelque peu susceptibles d'essayer cela dans leur routine quotidienne. Le facteur clé influençant la volonté d'essayer un tel produit était la recommandation d'un professionnel de la santé, sélectionnée par 9/10 patients. Dans l'ensemble, ces résultats soutiennent des études supplémentaires sur la niacinamide topique chez les patients transplantés compte tenu de la prévalence élevée de la polymédication, des préoccupations concernant les médicaments oraux et de la volonté d'essayer un nouveau produit topique s'il est recommandé par leur professionnel de la santé.

Conception expérimentale

Plan d'étude

Type : Essai prospectif, randomisé, contrôlé

Durée : 12 mois

Participants : 20 RGO avec antécédents de ≥5 KA au cours des deux dernières années et ≥1 CPNM antérieur Matériel : La niacinamide topique à 5 % dans une base vanicream sera achetée auprès de The Burgh Pharmacy et fournie aux participants. Aucun autre ingrédient actif ne sera ajouté.

Randomisation : 1:1 en deux bras :

Bras A (Intervention) : Crème de niacinamide topique à 5 % appliquée une fois par jour + crème solaire SPF 30 quotidiennement et toutes les 2 heures à l'extérieur.

Bras B (Contrôle) : Crème solaire SPF 30 quotidiennement et toutes les 2 heures à l'extérieur. Critères d'inclusion : Âge ≥18 ans ; Antécédent de transplantation d'organe solide ; Au moins 5 KA au cours de l'année écoulée et antécédent de cancer de la peau non mélanome Critères d'exclusion : Allergie connue à la niacinamide ou aux composants de la crème solaire Mesures de résultat

Critère de jugement principal :

Changement du nombre de KA à 6 et 12 mois, mesuré par une évaluation standardisée et une quantification clinique (voir ci-dessous)

Critères de jugement secondaires :

Incidence de nouveaux carcinomes kératinocytaires, confirmée par un pathologiste certifié par évaluation histologique Tolérabilité et événements indésirables Adhésion et expérience des patients ; cela sera analysé à l'aide d'un sondage RedCap à la fin de l'étude Quantification : Les kératoses actiniques et les cancers de la peau non mélanomes seront quantifiés lors des visites de suivi régulières à 6 et 12 mois à l'aide d'une échelle standardisée et d'une feuille transparente pour la tenue des dossiers.

Cela sera réalisé en utilisant des méthodes précédemment publiées par Jansen et Olsen (voir ci-dessous). La gravité de chaque kératose actinique sera classée avec l'échelle d'Olsen : 1=légère, 2=modérée ou 3=sévère. Dans ce système de classification, les lésions sont classées comme Olsen Grade I lorsqu'elles sont légèrement palpables et plus facilement ressenties que vues ; comme Olsen Grade II lorsque les lésions sont modérément épaisses et faciles à voir et à sentir ; et classées comme Olsen Grade III lorsque les lésions sont des KA hyperkératosiques très épaisses.

Plan d'analyse des données : Des analyses comparatives des résultats cliniques seront menées pour évaluer l'efficacité de l'intervention. Les différences dans les comptes de kératose actinique (KA) entre les bras de l'étude seront analysées à l'aide de tests t à deux échantillons, et les comparaisons des comptes d'incidence de cancer de la peau non mélanome (CPNM) seront également réalisées à l'aide de tests t, en utilisant des approches appariées et non appariées. Les résultats quantitatifs seront visualisés à l'aide de diagrammes à barres, de graphiques linéaires et de cartes thermiques à échelle appropriée pour faciliter l'interprétation des différences entre les groupes. Les résultats rapportés par les patients incluront à la fois des réponses structurées au sondage et des questions ouvertes. Les réponses quantitatives au sondage seront analysées à l'aide de méthodes statistiques standard, tandis que les réponses qualitatives subiront une analyse de contenu systématique pour identifier les thèmes saillants et les perspectives des patients.