En randomisert kontrollert studie av topisk 5% niacinamid for forebygging av hudkreft hos transplantatpasienter

Bakgrunn, betydning og foreløpige studier

Pasienter som har gjennomgått organtransplantasjon (OTR) har minst 50 ganger høyere risiko for å utvikle ikke-melanom hudkreft enn generellbefolkningen (Moloney et al., 2006). Disse hudkreftene hos OTR-pasienter har også en tendens til å være mer aggressive, med høyere tilbakefalls- og metastaseringsrater (Martinez et al., 2003). Immunsuppresjon hos OTR-pasienter oppnås primært gjennom bruk av farmakologiske midler som mykofenolatmofetil, azatioprin, cyklosporin og takrolimus, blant andre medikamenter. Disse midlene virker ved å hemme ulike komponenter i immunforsvaret for å forhindre avstøtning av transplantatet. For eksempel hemmer calcineurinhemmere som cyklosporin og takrolimus T-celleaktivering ved å blokkere produksjonen av interleukin-2 (IL-2), et kritisk cytokin for T-celleproliferasjon. Mykofenolatmofetil og azatioprin hemmer purinsyntese, og reduserer dermed lymfocytproliferasjon. Disse immunosuppressive midlene, mens de er effektive for å forhindre avstøtning, svekker også DNA-reparasjonsmekanismer og immunovervåkning, og øker risikoen for maligniteter, spesielt hudkreft.

Nikotinamid (NAM), amidderivatet av vitamin B3, er undersøkt for sin potensielle rolle i å redusere forekomsten av hudkreft. Eksponering for ultrafiolett (UV) stråling uten NAM resulterer i en betydelig reduksjon i cellulært adenosintrifosfat (ATP) nivå. NAM har vist seg å forbedre DNA-reparasjonsmekanismer og dempe UV-indusert immunsuppresjon ved å bevare cellulære ATP-nivåer (Park et al., 2010). I sammenheng med onkogenese er opprettholdelse av ATP-nivåer vanligvis assosiert med fremming av antikreftimmunresponser, mens forhøyede nivåer av ekstracellulært adenosin (ADO) ofte sees ved kreft. Ektoneukleotidasen CD39 katalyserer hastighetsbegrensende trinn i hydrolysen av ekstracellulært ATP til ekstracellulært ADO. Arbeid av Whitley et al. (2021), som brukte en musemodell, viste at CD39-uttrykk på hud-residente T-celler regulerer DNA-skadereparasjon gjennom ATP-medierte signalveier. Sammen antyder disse funnene en mekanistisk vei hvor NAM kan utøve kjemopreventive effekter. NAM ser ut til å opprettholde cellulære ATP-nivåer, noe som letter DNA-reparasjon og støtter antikreftimmunitet gjennom modulering av ekstracellulært ATP og adenosin (ADO) signalering.

Flere andre potensielle mekanismer hvor NAM kan være kjemoprotektiv er beskrevet i litteraturen. I humane keratinocyttkulturer ble tumorprotein p53 (TP53), en viktig beskytter av DNA-skaderesponsen, signifikant oppregulert etter UV-eksponering i nærvær av NAM sammenlignet med UV-eksponering uten NAM (Sirapivabu et al., 2009). TP53 omtales ofte som genomets vokter, og tap av dette observeres i mange kreftformer. Videre viste keratinocytter behandlet med NAM og eksponert for UV-stråling og arsen beskyttelse mot dannelse av cyklobutanpyrimidindimer (CPDs) og 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoksyguanosin, som er DNA-fotolesjoner (Damian et al., 2015). Fotolesjoner kan føre til kreftfremkallende mutasjoner hvis de ikke repareres. NAM har også vist seg å lette reparasjon av slike fotolesjoner gjennom flere veier (Surjana et al., 2013).

Mens oral NAM har vist lovende resultater i hudkreftforebygging, har kliniske studier på høytrisikopasienter gitt blandede resultater. En fase 3 randomisert kontrollert studie av Chen et al. (2015) med 386 høytrisiko immunkompetente pasienter viste at oral nikotinamid (500 mg to ganger daglig i 12 måneder) signifikant reduserte raten av nye ikke-melanom hudkreftformer (NMSCs) med 23% (P = 0,02) sammenlignet med placebo. Reduksjoner ble observert for nye planocellulære karcinomer (30% reduksjon, P = 0,05) og basalcellekarcinomer (20% reduksjon, P = 0,12), og aktiniske keratosetall var signifikant lavere gjennom behandlingen (P < 0,001 på flere tidspunkter). En pilot dobbeltblind randomisert studie på nyretransplantasjonspasienter av Chen et al. (2016) evaluerte oral nikotinamid (500 mg to ganger daglig) for forebygging av ikke-melanom hudkreft (NMSC) og aktiniske keratoser (AK). Over 6 måneder viste nikotinamid en ikke-signifikant relativ reduksjon i NMSC-rate på 35% (P = 0,36) og en 16% reduksjon i AK (P = 0,15) sammenlignet med placebo. En studie av Hwang et al. (2025) brukte et retrospektivt kohortstudiedesign for å evaluere effekten av oral nikotinamidtilskudd i en gruppe på 47 OTR-pasienter. Det ble påvist at nikotinamid 500 mg to ganger daglig i minst ett år reduserte forekomsten av keratinocyttkarcinomer ved ett og to års oppfølging (Hwang et al., 2025).

Imidlertid har de gunstige effektene observert i disse studiene ikke vært konsistente i litteraturen. En nylig fase 3 randomisert studie av Allen et al. (2023) evaluerte oral nikotinamid (vitamin B3) for hudkreftkjemoprevensjon hos OTR-pasienter. Tidligere lovende resultater hos immunkompetente individer til tross, fant studien ingen signifikant reduksjon i nye AK med oral NAM over 12 måneder sammenlignet med placebo (Allen et al., 2023). Imidlertid, selv om ikke statistisk signifikant, ble en bemerkelsesverdig trend mot redusert invasivt planocellulært karcinom (SCC) observert hos NAM-behandlede pasienter. I tillegg har denne studien betydelige begrensninger da den ble avsluttet tidlig på grunn av dårlig rekruttering. En annen liten, randomisert studie med 30 pasienter av Zhang et al. (2023) evaluerte oral NAM for å forebygge AK hos nyretransplantasjonsmottakere med tidligere keratinocyttkarcinom. Studien fant ingen signifikant reduksjon i AK-utvikling med oral NAM (500 mg to ganger daglig) over 12 måneder sammenlignet med placebo. Toleranseproblemer førte til dosereduksjon og høyere frafall i NAM-gruppen, noe som understreker utfordringer med systemisk terapi i denne populasjonen. Disse funnene understreker behovet for å undersøke alternative og synergistiske tilnærminger, som topisk niacinamid, som kan forbedre tolerabilitet og lokal effekt for hudkreftforebygging hos transplantasjonsmottakere.

Topisk niacinamid tilbyr et spennende alternativ og mulig adjuvant kjemopreventiv strategi for transplantasjonspasienter. Ved å direkte målrette huden, har solkrem som inneholder topisk niacinamid vist seg å forhindre UV-indusert immunsuppresjon ved å endre flere veier lik den orale formen, inkludert cellecyklus, apoptose, immunregulering og cellulær energi (Torres-Moral et al., 2024). Topisk niacinamids utmerkede sikkerhetsprofil og lokaliserte virkning gjør det til en lovende tilleggs- eller fristående tilnærming for hudkreftkjemoprevensjon i høytrisikopopulasjoner. Ytterligere studier vil være nyttige for å utforske dets fulle potensial i transplantasjonsdermatologi.

Foreløpige studier av vår gruppe evaluerer transplantasjonspasienters medikamentpreferanser og åpenhet for å prøve et produkt med topisk niacinamid for potensielt å redusere risikoen for hudkreft. Et pilotdatasett fra vår gruppe (n=10) viste at bruk av orale medikamenter er høy, med 8/10 deltakere som tar syv eller flere medikamenter daglig. Bekymringer om orale medikamenter er bemerkelsesverdige, med 7/10 deltakere som rapporterte å være bekymret eller noe bekymret for bivirkninger, og 6/10 som var bekymret eller noe bekymret for legemiddelinteraksjoner. Bruk av topiske medikamenter er mindre utbredt, med 8/10 deltakere som bruker 0-1 per dag, og det var færre bekymringer med interaksjoner og bivirkninger. Når informert om de potensielle hudkreftforebyggende fordelene med topisk niacinamid, rapporterte 7/10 deltakere at de ville være veldig eller noe sannsynlig til å prøve dette i sin daglige rutine. Den viktigste faktoren som påvirket viljen til å prøve et slikt produkt var anbefaling fra en helsepersonell, valgt av 9/10 pasienter. Samlet sett støtter disse resultatene ytterligere studier av topisk niacinamid hos transplantasjonspasienter gitt den høye forekomsten av polyfarmasi, bekymringer med orale medikamenter, og viljen til å prøve et nytt topisk produkt hvis anbefalt av deres helsepersonell.

Eksperimentell design

Studiedesign

Type: Prospektiv, randomisert, kontrollert studie

Varighet: 12 måneder

Deltakere: 20 OTR-pasienter med historie om ≥5 AK de siste to årene og ≥1 tidligere NMSC Materialer: 5% topisk niacinamid i en vanicream-base vil bli kjøpt fra The Burgh Pharmacy og gitt til deltakerne. Ingen andre aktive ingredienser vil bli tilføyd.

Randomisering: 1:1 i to armer:

Arm A (Intervensjon): Topisk 5% niacinamidkrem påført en gang daglig + SPF 30 solkrem daglig og hver 2. time når utendørs.

Arm B (Kontroll): SPF 30 solkrem daglig og hver 2. time når utendørs. Inklusjonskriterier: Alder ≥18; Historie med solid organtransplantasjon; Minst 5 AK det siste året og tidligere historie med ikke-melanom hudkreft Eksklusjonskriterier: Kjent allergi mot niacinamid eller solkremkomponenter Utfallsmål

Primært utfall:

Endring i AK-tall ved 6 og 12 måneder, målt ved standardisert vurdering og klinisk kvantifisering (se nedenfor)

Sekundære utfall:

Forekomst av nye keratinocyttkarcinomer, bekreftet av en spesialist i patologi fra histologisk evaluering Tolerabilitet og bivirkninger Pasientadheranse og erfaring; dette vil bli analysert ved hjelp av en RedCap-undersøkelse ved slutten av studien Kvantifisering: Aktiniske keratoser og ikke-melanom hudkreft vil bli kvantifisert ved regelmessige 6 og 12-måneders oppfølginger ved hjelp av en standardisert skala og gjennomsiktig ark for registrering.

Dette vil bli utført ved hjelp av tidligere publiserte metoder av Jansen og Olsen (se nedenfor). Alvorlighetsgraden for hver aktinisk keratose vil bli gradert med Olsen-skalaen: 1=mild, 2=moderat eller 3=alvorlig. I dette klassifiseringssystemet graderes lesjoner som Olsen Grad I når de er lett følbare og lettere å føle enn å se; som Olsen Grad II når lesjonene er moderat tykke og enkle å se og føle; og gradert som Olsen Grad III når lesjonene er veldig tykke hyperkeratotiske AK.

Dataanalyseplan: Komparative analyser av kliniske utfall vil bli utført for å evaluere intervensjonens effektivitet. Forskjeller i aktinisk keratose (AK) tall mellom studiearmene vil bli analysert ved hjelp av to-utvalgs t-tester, og sammenligninger av insidens ikke-melanom hudkreft (NMSC) tall vil likeledes bli utført ved hjelp av t-tester, ved bruk av parvis og uparvis tilnærming. Kvantitative funn vil bli visualisert gjennom passende skalerte stolpediagrammer, linjegrafer og varmekart for å lette tolkning av mellomgruppe-forskjeller. Pasientrapporterte utfall vil inkludere både strukturert spørreundersøkelsessvar og åpne spørsmål. Kvantitative spørreundersøkelsessvar vil bli analysert ved hjelp av standard statistiske metoder, mens kvalitative svar vil gjennomgå systematisk innholdsanalyse for å identifisere fremtredende temaer og pasientperspektiver.