En randomiserad kontrollerad studie av topikal 5% niacinamid för hudcancerprevention hos transplantationspatienter

Bakgrund, betydelse och preliminära studier

Organstransplanterade patienter (OTR) har minst 50 gånger högre risk att utveckla icke-melanom hudcancer än den allmänna befolkningen (Moloney et al., 2006). Dessa hudcancer hos OTR tenderar också att vara mer aggressiva, med högre frekvens av återfall och metastaser (Martinez et al., 2003). Immunsuppression hos OTR uppnås främst genom användning av farmakologiska medel som mykofenolat mofetil, azatioprin, cyklosporin och takrolimus, bland andra läkemedel. Dessa medel verkar genom att hämma olika komponenter i immunförsvaret för att förhindra transplantatavstötning. Till exempel hämmar kalkineurinhämmare som cyklosporin och takrolimus T-cellaktivering genom att blockera produktionen av interleukin-2 (IL-2), en kritisk cytokin för T-cellproliferation. Mykofenolat mofetil och azatioprin hämmar purinsyntes, vilket minskar lymfocytproliferation. Dessa immunsuppressiva läkemedel, medan effektiva för att förhindra avstötning, försämrar också DNA-reparationsmekanismer och immunövervakning och ökar risken för maligniteter, särskilt hudcancer.

Nikotinamid (NAM), amidderivatet av vitamin B3, har undersökts för sin potentiella roll i att minska förekomsten av hudcancer. Ultraviolett (UV) strålningsexponering i frånvaro av NAM resulterar i en betydande minskning av cellulära adenosintrifosfat (ATP)-nivåer. NAM har visats förbättra DNA-reparationsmekanismer och mildra UV-inducerad immunosuppression genom att bevara cellulära ATP-nivåer (Park et al., 2010). I samband med onkogenes är bibehållandet av ATP-nivåer vanligtvis förknippat med främjande av antitumörimmunsvar, medan förhöjda nivåer av extracellulär adenosin (ADO) ofta ses vid cancer. Ektoneukleotidasen CD39 katalyserar den hastighetsbegränsande steget i hydrolys av extracellulärt ATP till extracellulär ADO. Arbete av Whitley et al. (2021), med en musmodell, visade att CD39-uttryck på hud-residenta T-celler reglerar DNA-skadereparation genom ATP-medierade signalvägar. Sammantaget tyder dessa fynd på en mekanistisk väg genom vilken NAM kan utöva kemopreventiva effekter. NAM verkar bibehålla cellulära ATP-nivåer, vilket underlättar DNA-reparation och stöder antitumörimmunitet genom modulering av extracellulärt ATP och adenosin (ADO)-signalering.

Flera andra potentiella mekanismer genom vilka NAM kan vara kemoprotektiv beskrivs i litteraturen. I humana keratinocytkulturer var tumörprotein p53 (TP53), en nyckelskyddare för DNA-skadesvaret, signifikant uppreglerad efter UV-exponering i närvaro av NAM jämfört med UV-exponering utan NAM (Sirapivabu et al., 2009). TP53 kallas ofta för genomets väktare och dess förlust observeras i många cancrar. Vidare visade keratinocyter behandlade med NAM och exponerade för UV-strålning och arsenik skydd mot cyklobutanpyrimidindimer (CPD) och 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosinbildning, vilka är DNA-fotoläsioner (Damian et al., 2015). Fotoläsioner kan leda till cancerogena mutationer om de inte repareras. NAM har också visats underlätta reparation av sådana fotoläsioner genom flera vägar (Surjana et al., 2013).

Medan oral NAM har visat potential i hudcancerprevention har kliniska prövningar på högriskpatienter gett blandade resultat. En fas 3 randomiserad kontrollerad studie av Chen et al. (2015) med 386 högriskinmunkompetenta patienter visade att oral nikotinamid (500 mg två gånger dagligen i 12 månader) signifikant minskade frekvensen av nya icke-melanom hudcancrar (NMSC) med 23% (P = 0,02) jämfört med placebo. Minskningar observerades för nya skivepitelcarcinom (30% minskning, P = 0,05) och basalcarcinom (20% minskning, P = 0,12), och aktiniska keratosräkningar var signifikant lägre under hela behandlingen (P < 0,001 vid flera tidpunkter). En pilot-dubbelblind randomiserad prövning hos njurtransplanterade patienter av Chen et al. (2016) utvärderade oral nikotinamid (500 mg två gånger dagligen) för prevention av icke-melanom hudcancer (NMSC) och aktiniska keratoser (AK). Över 6 månader visade nikotinamid en icke-signifikant relativ minskning av NMSC-frekvens med 35% (P = 0,36) och en 16% minskning av AK (P = 0,15) jämfört med placebo. En studie av Hwang et al. (2025) använde en retrospektiv kohortstudiedesign för att utvärdera effekten av oral nikotinamidtillskott i en grupp av 47 OTR. Det visades att nikotinamid 500 mg två gånger dagligen i minst ett år minskade incidensen av keratinocytcancrar vid ett- och tvåårsuppföljning (Hwang et al., 2025).

Emellertid har de fördelaktiga effekterna observerade i dessa studier inte varit konsekventa i litteraturen. En nyligen genomförd fas 3 randomiserad prövning av Allen et al. (2023) utvärderade oral nikotinamid (vitamin B3) för hudcancerkemoprevention hos OTR. Tidigare lovande resultat hos immunokompetenta individer till trots, fann studien ingen signifikant minskning av nya AK med oral NAM över 12 månader jämfört med placebo (Allen et al., 2023). Emellertid, medan inte statistiskt signifikant, observerades en anmärkningsvärd trend mot minskat invasivt skivepitelcarcinom (SCC) hos NAM-behandlade patienter. Dessutom har denna studie betydande begränsningar eftersom den avslutades tidigt på grund av dålig rekrytering. En annan liten, randomiserad prövning med 30 patienter av Zhang et al. (2023) utvärderade oral NAM för att förhindra AK hos njurtransplanterade patienter med tidigare keratinocytcancer. Studien fann ingen signifikant minskning av AK-utveckling med oral NAM (500 mg två gånger dagligen) över 12 månader jämfört med placebo. Tolerabilitetsproblem ledde till dosreduktion och högre utfall i NAM-gruppen, vilket belyser utmaningar med systemisk terapi i denna population. Dessa fynd understryker behovet av att undersöka alternativa och synergistiska tillvägagångssätt, såsom topikal niacinamid, vilket kan förbättra tolerabilitet och lokaliserad effektivitet för hudcancerprevention hos transplanterade patienter.

Topikal niacinamid erbjuder ett spännande alternativ och möjligt kompletterande kemopreventivt strategi för transplanterade patienter. Genom att direkt rikta in sig på huden har solskydd innehållande topikal niacinamid visats förhindra UV-inducerad immunosuppression genom att påverka flera vägar liknande den oral formen inklusive cellcykel, apoptos, immunreglering och cellulär energi (Torres-Moral et al., 2024) Topikal niacinamids utmärkta säkerhetsprofil och lokaliserade verkan gör det till ett lovande ytterligare eller fristående tillvägagångssätt för hudcancerkemoprevention i högriskpopulationer. Ytterligare studier skulle vara till hjälp för att utforska dess fulla potential inom transplanta dermatologi.

Preliminära studier av vår grupp utvärderar transplanterade patienters medicinpreferenser och öppenhet för att prova en produkt med topikal niacinamid för att potentiellt minska risken för hudcancer. En pilotdataset från vår grupp (n=10) visade att oral medicinanvändning är hög, med 8/10 deltagare som tar sju eller fler mediciner dagligen. Bekymmer om orala mediciner är anmärkningsvärda, med 7/10 deltagare som rapporterade vara oroliga eller något oroliga för biverkningar, och 6/10 som var oroliga eller något oroliga för läkemedelsinteraktioner. Användning av topikala mediciner är mindre utbredd, med 8/10 deltagare som använder 0-1 per dag och färre bekymmer med interaktioner och biverkningar. När informerade om de potentiella hudcancerpreventiva fördelarna med topikal niacinamid rapporterade 7/10 deltagare att de skulle vara mycket eller något benägna att prova detta i sin dagliga rutin. Den viktigaste faktorn som påverkade viljan att prova en sådan produkt var rekommendation från en vårdgivare, vald av 9/10 patienter. Sammantaget stöder dessa resultat ytterligare studier av topikal niacinamid hos transplanterade patienter med tanke på den höga prevalensen av polyfarmakoterapi, bekymmer med orala mediciner och viljan att prova en ny topikal produkt om rekommenderad av deras vårdgivare.

Experimentell design

Studiedesign

Typ: Prospektiv, randomiserad, kontrollerad prövning

Varaktighet: 12 månader

Deltagare: 20 OTR med historia av ≥5 AK under de senaste två åren och ≥1 tidigare NMSC Material: 5% topikal niacinamid i en vanicream-bas kommer att köpas från The Burgh Pharmacy och tillhandahållas till deltagarna. Inga andra aktiva ingredienser kommer att tillsättas.

Randomisering: 1:1 i två armar:

Arm A (Intervention): Topikal 5% niacinamidkräm applicerad en gång dagligen + SPF 30 solskydd dagligen och varannan timme utomhus.

Arm B (Kontroll): SPF 30 solskydd dagligen och varannan timme utomhus. Inklusionskriterier: Ålder ≥18; Historia av solid organtransplantation; Minst 5 AK under det senaste året och tidigare historia av icke-melanom hudcancer Exklusionskriterier: Känd allergi mot niacinamid eller solskyddskomponenter Utfallsmått

Primärt utfall:

Förändring i AK-räkning vid 6 och 12 månader, mätt genom standardiserad bedömning och klinisk kvantifiering (se nedan)

Sekundära utfall:

Incidens av nya keratinocytcancrar, bekräftad av en styrelsecertifierad patolog från histologisk utvärdering Tolerabilitet och biverkningar Patientföljsamhet och erfarenhet; detta kommer att analyseras med en RedCap-enkät i slutet av studien Kvantifiering: Aktiniska keratoser och icke-melanom hudcancer kommer att kvantifieras vid regelbundna 6- och 12-månadersuppföljningsbesök med hjälp av en standardiserad skala och transparent ark för journalföring.

Detta kommer att utföras med tidigare publicerade metoder av Jansen och Olsen (se nedan). Allvarlighetsgraden för varje aktinisk keratos kommer att graderas med Olsens skala: 1=lätt, 2=måttlig eller 3=svår. I detta klassificeringssystem graderas läsioner som Olsen Grad I när de är något palpabla och lättare att känna än att se; som Olsen Grad II när läsionerna är måttligt tjocka och lätta att se och känna; och graderas som Olsen Grad III när läsionerna är mycket tjocka hyperkeratotiska AK.

Dataanalysplan: Komparativa analyser av kliniska utfall kommer att genomföras för att utvärdera interventionens effektivitet. Skillnader i aktinisk keratos (AK)-räkningar mellan studiearmar kommer att analyseras med hjälp av två-prov t-test, och jämförelser av incidenta icke-melanom hudcancer (NMSC)-räkningar kommer likaså att utföras med t-test, med parade och oparade tillvägagångssätt. Kvantitativa fynd kommer att visualiseras genom lämpligt skalade stapeldiagram, linjediagram och värmekartor för att underlätta tolkning av mellangruppsskillnader. Patientrapporterade utfall kommer att inkludera både strukturerade enkätsvar och öppna frågor. Kvantitativa enkätsvar kommer att analyseras med hjälp av standardstatistiska metoder, medan kvalitativa svar kommer att genomgå systematisk innehållsanalys för att identifiera framträdande teman och patientperspektiv.