Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus aiheuttamisesta 5% niasinamidilla ihosyövän ehkäisemiseksi siirrännäissairailla

Tausta, merkitys ja alustavat tutkimukset

Elimensiirrön saaneilla (OTR) on vähintään 50 kertaa suurempi riski saada ei-melanooma-ihoaivoihin kuin yleisväestöllä (Moloney et al., 2006). Nämä ihosyöpätyypit OTR-potilailla ovat myös yleensä aggressiivisempia, ja niillä on korkeammat uusiutumis- ja etäpesäkkeiden esiintymisprosentit (Martinez et al., 2003). Immunosupressiota OTR-potilailla saavutetaan ensisijaisesti farmakologisten aineiden, kuten mykofenolaattimofetiilin, atsatiopriinin, syklosporiinin ja takrolimuksen, sekä muiden lääkkeiden avulla. Nämä aineet toimivat estämällä immuunijärjestelmän eri osia estääkseen siirrön hyljinnän. Esimerkiksi kalsineuriini-inhibiittorit, kuten syklosporiini ja takrolimuusi, estävät T-solujen aktivoitumista estämällä interleukiini-2:n (IL-2) tuotantoa, mikä on kriittinen sytokiini T-solujen lisääntymiselle. Mykofenolaattimofetiili ja atsatiopriini estävät puriinisynteesiä, vähentäen siten lymfosyyttien lisääntymistä. Nämä immunosupressiiviset lääkkeet, vaikka tehokkaita hyljinnän estämisessä, heikentävät myös DNA:n korjausmekanismeja ja immunologista valvontaa sekä lisäävät syöpäriskia, erityisesti ihosyöpien riskiä.

Nikotiiniamidia (NAM), B3-vitamiinin amidijohdannaista, on tutkittu sen mahdollisen roolin vuoksi ihosyöpien esiintyvyyden vähentämisessä. Ultravioletti (UV) -säteilyaltistus NAM:n puuttuessa johtaa merkittävään solun adenosiinitrifosfaatin (ATP) tasojen laskuun. NAM:n on osoitettu parantavan DNA:n korjausmekanismeja ja lievittävän UV-aiheuttamaa immunosupressiota säilyttämällä solujen ATP-tasot (Park et al., 2010). Onkogeneesin yhteydessä ATP-tasojen ylläpito liitetään yleisesti kasvainvastaisen immuunivasteen edistämiseen, kun taas kohonneet solunulkoisen adenosiinin (ADO) tasot näkyvät usein syövissä. Ektonukleotidaasi CD39 katalysoi rajoittavaa vaihetta solunulkoisen ATP:n hydrolyysissä solunulkoiseksi ADO:ksi. Whitleyn ja muiden (2021) tutkimus, joka käytti hiirimallia, osoitti, että CD39:n ilmentyminen ihossa sijaitsevilla T-soluilla säätelee DNA-vaurioiden korjausta ATP-välitteisten signalointireittien kautta. Yhteensä nämä löydökset viittaavat mekanistiseen reittiin, jolla NAM saattaa vaikuttaa kemopreventiivisesti. NAM näyttää ylläpitävän solujen ATP-tasot, mikä helpottaa DNA:n korjausta ja tukee kasvainvastaisuutta moduloiden solunulkoisen ATP:n ja adenosiinin (ADO) signalointia.

Kirjallisuudessa kuvataan useita muita mahdollisia mekanismeja, joiden kautta NAM saattaa olla kemosuojainen. Ihmisen keratinosyyttikulttuureissa tuma-proteiini p53 (TP53), keskeinen DNA-vaurioiden vastauksen suojaaja, nousi merkittävästi UV-altistuksen jälkeen NAM:n läsnä ollessa verrattuna UV-altistukseen ilman NAM:ia (Sirapivabu et al., 2009). TP53:sta käytetään usein nimitystä genomin vartija, ja sen menetys havaitaan monissa syövissä. Lisäksi NAM:lla hoidetut ja UV-säteilylle ja arseenille altistetut keratinosyytit osoittivat suojausta syklobutaani-pyrimidiinidimeereiltä (CPD) ja 8-okso-7,8-dihydro-2'-deoksiguanoosiinin muodostumiselta, jotka ovat DNA:n valovaurioita (Damian et al., 2015). Valovauriot voivat johtaa karsinogeenisiin mutaatioihin, jos niitä ei korjata. NAM:n on myös osoitettu helpottavan tällaisten valovaurioiden korjausta useiden reittien kautta (Surjana et al., 2013).

Vaikka suun kautta annetulla NAM:lla on näyttöä ihosyöpien ehkäisyssä, kliiniset tutkimukset korkean riskin potilailla ovat tuottaneet ristiriitaisia tuloksia. Chenin ja muiden (2015) vaiheen 3 satunnaistettu kontrolloitu tutkimus 386 korkean riskin immunokompetentilla potilaalla osoitti, että suun kautta annettu nikotiiniamidi (500 mg kahdesti päivässä 12 kuukauden ajan) vähensi merkittävästi uusien ei-melanooma-ihoaivojen (NMSC) esiintymistä 23 % (P = 0.02) verrattuna lumelääkkeeseen. Vähennyksiä havaittiin uusissa levyepiteelisoluissa (30 % vähennys, P = 0.05) ja pohjasolusoluissa (20 % vähennys, P = 0.12), ja auringon aiheuttamien keratoosien määrät olivat merkittävästi alhaisempia koko hoidon ajan (P < 0.001 useilla ajanjaksoilla). Chenin ja muiden (2016) pilottikaksoissokkoutunut satunnaistettu tutkimus munuaissiirron saaneilla potilailla arvioi suun kautta annetun nikotiiniamidin (500 mg kahdesti päivässä) ei-melanooma-ihoaivojen (NMSC) ja auringon aiheuttamien keratoosien (AK) ehkäisyyn. Kuuden kuukauden aikana nikotiiniamidi osoitti ei-merkitsevää 35 % suhteellista vähennystä NMSC:n esiintymisessä (P = 0.36) ja 16 % vähennystä AK:issa (P = 0.15) verrattuna lumelääkkeeseen. Hwangin ja muiden (2025) tutkimus käytti retrospektiivista kohorttitutkimussuunnitelmaa arvioidakseen suun kautta annetun nikotiiniamidilisän vaikutusta 47 OTR-potilaan ryhmässä. Osoitettiin, että nikotiiniamidi 500 mg kahdesti päivässä vähintään vuoden ajan vähensi keratinosyyttikarsinoomien esiintyvyyttä yhden ja kahden vuoden seurannassa (Hwang et al., 2025).

Kuitenkaan näissä tutkimuksissa havaittuja hyötyvaikutuksia ei ole ollut johdonmukaisia kirjallisuudessa. Allenin ja muiden (2023) äskettäinen vaiheen 3 satunnaistettu tutkimus arvioi suun kautta annettua nikotiiniamidia (B3-vitamiinia) ihosyöpien kemopreventioon OTR-potilailla. Huolimatta aiemmista lupaavista tuloksista immunokompetenteilla henkilöillä, tutkimus ei löytänyt merkittävää vähennystä uusissa AK:issa suun kautta annetulla NAM:lla 12 kuukauden aikana verrattuna lumelääkkeeseen (Allen et al., 2023). Kuitenkin, vaikka ei tilastollisesti merkittävää, havaittiin huomattava taipumus invasiivisen levyepiteelisolukarsinooman (SCC) vähenemiseen NAM:lla hoidetuissa potilaissa. Lisäksi tällä tutkimuksella on merkittäviä rajoituksia, koska se keskeytettiin ennenaikaisesti heikon rekrytoinnin vuoksi. Toinen pieni, Zhangin ja muiden (2023) 30 potilaalla suoritettu satunnaistettu tutkimus arvioi suun kautta annettua NAM:ia AK:n ehkäisyyn munuaissiirron saaneilla potilailla, joilla on aiempi keratinosyyttikarsinooma. Tutkimus ei löytänyt merkittävää vähennystä AK:n kehittymisessä suun kautta annetulla NAM:lla (500 mg kahdesti päivässä) 12 kuukauden aikana verrattuna lumelääkkeeseen. Siedettävyysongelmat johtivat annoksen vähentämiseen ja suurempaan luopumiseen NAM-ryhmässä, korostaen systemaattisen hoidon haasteita tässä väestössä. Nämä löydökset korostavat tarpeen tutkia vaihtoehtoisia ja synergistisiä lähestymistapoja, kuten topikaalista niasiiniamidia, joka saattaa parantaa siedettävyyttä ja paikallista tehoa ihosyöpien ehkäisyssä siirron saaneilla.

Topikaalinen niasiiniamidi tarjoaa jännittävän vaihtoehdon ja mahdollisen lisäkemopreventiivisen strategian siirrön saaneille potilaille. Kohdistamalla suoraan ihoon, aurinkosuoja sisältäen topikaalista niasiiniamidia on osoitettu estävän UV-aiheuttamaa immunosupressiota muuttamalla useita reittejä samankaltaisesti kuin suun kautta annettu muoto, mukaan lukien solusykli, apoptosi, immunoregulaatio ja solun energia (Torres-Moral et al., 2024). Topikaalisen niasiiniamidin erinomainen turvallisuusprofiili ja paikallinen vaikutus tekevät siitä lupaavan lisä- tai itsenäisen lähestymistavan ihosyöpien kemopreventioon korkean riskin väestöissä. Lisätutkimukset olisivat hyödyllisiä sen täyden potentiaalin tutkimiseksi siirtokirurgian dermatologiassa.

Ryhmämme alustavat tutkimukset arvioivat siirrön saaneiden potilaiden lääkkeiden mieltymyksiä ja avoimuutta kokeilla tuotetta, joka sisältää topikaalista niasiiniamidia mahdollisesti vähentääkseen ihosyöpien riskiä. Ryhmämme pilottitietoaineisto (n=10) osoitti, että suun kautta annettujen lääkkeiden käyttö on korkea, 8/10 osallistujasta ottaa seitsemän tai useampaa lääkettä päivittäin. Huolenaiheet suun kautta annetuista lääkkeistä ovat huomattavia, 7/10 osallistujasta ilmoitti olevansa huolissaan tai jonkin verran huolissaan sivuvaikutuksista, ja 6/10 olevan huolissaan tai jonkin verran huolissaan lääkkeiden vuorovaikutuksista. Topikaalisten lääkkeiden käyttö on vähemmän yleistä, 8/10 osallistujasta käyttää 0-1 päivässä, ja huolenaiheet vuorovaikutuksista ja sivuvaikutuksista olivat vähemmän. Kun tiedotettiin topikaalisen niasiiniamidin mahdollisista ihosyöpien ehkäisyhyödyistä, 7/10 osallistujasta ilmoitti, että he olisivat hyvin tai jonkin verran todennäköisesti kokeilevaisia tätä päivittäisessä rutiinissaan. Keskeinen tekijä, joka vaikutti halukkuuteen kokeilla tällaista tuotetta, oli terveydenhuollon ammattilaisen suositus, jonka valitsi 9/10 potilaasta. Kaiken kaikkiaan nämä tulokset tukevat topikaalisen niasiiniamidin lisätutkimuksia siirrön saaneilla potilailla ottaen huomioon polyfarmakian korkean esiintyvyyden, huolenaiheet suun kautta annetuista lääkkeistä ja halukkuuden kokeilla uutta topikaalista tuotetta, jos heidän terveydenhuollon tarjoajansa suosittelee sitä.

Kokeellinen suunnittelu

Tutkimussuunnittelu

Tyyppi: Prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus

Kesto: 12 kuukautta

Osallistujat: 20 OTR-potilasta, joilla on historia ≥5 AK:sta viimeisten kahden vuoden aikana ja ≥1 aiempi NMSC Materiaalit: 5 % topikaalista niasiiniamidia vanikriemipohjassa ostetaan The Burgh Pharmacysta ja annetaan osallistujille. Muita aktiivisia aineosia ei lisätä.

Satunnaistaminen: 1:1 kahteen ryhmään:

Ryhmä A (Interventio): Topikaalista 5 % niasiiniamidivoiteetta kerran päivässä + SPF 30 aurinkosuojaa päivittäin ja joka toinen tunti ulkona ollessa.

Ryhmä B (Kontrolli): SPF 30 aurinkosuojaa päivittäin ja joka toinen tunti ulkona ollessa. Sisällyttämiskriteerit: Ikä ≥18; Kiinteän elinsiirron historia; Vähintään 5 AK:ta viimeisen vuoden aikana ja aiempi historia ei-melanooma-ihoaivoista Poissulkemiskriteerit: Tunnettu allergia niasiiniamidia tai aurinkosuojan aineosia kohtaan Tuloksen mittarit

Ensisijainen tulos:

Muutos AK-lukumäärässä 6 ja 12 kuukauden kohdalla, mitattuna standardoidulla arvioinnilla ja kliinisellä kvantifioinnilla (katso alla)

Toissijaiset tulokset:

Uusien keratinosyyttikarsinoomien esiintyvyys, vahvistettuna alan sertifioidun patologin histologisesta arvioinnista Siedettävyys ja haittatapahtumat Potilaan noudattaminen ja kokemus; tätä analysoidaan RedCap-kyselyn avulla tutkimuksen lopussa Kvantifiointi: Auringon aiheuttamat keratoosit ja ei-melanooma-ihoaivot kvantifioidaan säännöllisillä 6 ja 12 kuukauden seurantakäynneillä käyttäen standardoitua asteikkoa ja läpinäkyvää levyä tallentamista varten. Tämä suoritetaan käyttäen Jansenin ja Olsenin aiemmin julkaisemia menetelmiä (katso alla). Kunkin auringon aiheuttaman keratoosin vakavuus luokitellaan Olsen-asteikolla: 1=lievä, 2=kohtalainen tai 3=vaikea. Tässä luokittelujärjestelmässä leesioita luokitellaan Olsen-luokkaan I, kun ne ovat hieman tunnusteltavia ja helpommin tunnusteltavia kuin nähtävissä; Olsen-luokkaan II, kun leesiot ovat kohtalaisen paksuja ja helppo nähdä ja tunnustella; ja luokitellaan Olsen-luokkaan III, kun leesiot ovat erittäin paksuja hyperkeratoottisia AK:ita.

Datan analyysisuunnitelma: Kliinisten tulosten vertailevia analyysejä suoritetaan arvioidakseen intervention tehoa. Erot auringon aiheuttamien keratoosien (AK) lukumäärissä tutkimusryhmien välillä analysoidaan käyttäen kahden otoksen t-testejä, ja vertailut ei-melanooma-ihoaivojen (NMSC) esiintymislukumääristä suoritetaan vastaavasti käyttäen t-testejä, käyttäen parillisia ja parittomia lähestymistapoja. Kvantitatiiviset löydökset visualisoidaan asianmukaisesti skaalattujen pylväskaavioiden, viivakaavioiden ja lämpökarttojen avulla helpottamaan ryhmien välisten erojen tulkintaa. Potilaan raportoimat tulokset sisältävät sekä strukturoidut kyselyvastaukset että avoimia kysymyksiä. Kvantitatiiviset kyselyvastaukset analysoidaan käyttäen standardoituja tilastollisia menetelmiä, kun taas kvalitatiiviset vastaukset käyvät läpi systemaattisen sisällönanalyysin tunnistaakseen keskeiset teemat ja potilaiden näkökulmat.