Рандомизированное контролируемое исследование местного применения 5% ниацинамида для профилактики рака кожи у реципиентов трансплантата

Обоснование, значимость и предварительные исследования

У реципиентов трансплантата органов (РТО) риск развития немеланомных раков кожи как минимум в 50 раз выше, чем в общей популяции (Moloney et al., 2006). Эти раки кожи у РТО также имеют тенденцию быть более агрессивными, с более высокими показателями рецидива и метастазирования (Martinez et al., 2003). Иммуносупрессия у РТО в основном достигается с помощью фармакологических агентов, таких как микофенолата мофетил, азатиоприн, циклоспорин и такролимус, среди других препаратов. Эти агенты действуют, ингибируя различные компоненты иммунной системы для предотвращения отторжения трансплантата. Например, ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин и такролимус, ингибируют активацию Т-клеток, блокируя выработку интерлейкина-2 (ИЛ-2), критического цитокина для пролиферации Т-клеток. Микофенолата мофетил и азатиоприн ингибируют синтез пуринов, тем самым снижая пролиферацию лимфоцитов. Эти иммуносупрессивные препараты, хотя и эффективны в предотвращении отторжения, также нарушают механизмы репарации ДНК и иммунный надзор и увеличивают риск злокачественных новообразований, особенно раков кожи.

Никотинамид (NAM), амидный производный витамина B3, исследовался на предмет его потенциальной роли в снижении заболеваемости раком кожи. Воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения в отсутствие NAM приводит к значительному снижению уровня клеточного аденозинтрифосфата (АТФ). Было показано, что NAM усиливает механизмы репарации ДНК и смягчает УФ-индуцированную иммуносупрессию за счет сохранения клеточного уровня АТФ (Park et al., 2010). В контексте онкогенеза поддержание уровня АТФ обычно ассоциируется с усилением противоопухолевых иммунных ответов, тогда как повышенные уровни внеклеточного аденозина (ADO) часто наблюдаются при раке. Эктонуклеотидаза CD39 катализирует лимитирующую стадию гидролиза внеклеточного АТФ до внеклеточного ADO. Работа Whitley et al. (2021), использующая мышиную модель, продемонстрировала, что экспрессия CD39 на резидентных Т-клетках кожи регулирует репарацию повреждений ДНК через АТФ-опосредованные сигнальные пути. В совокупности эти данные предполагают механистический путь, посредством которого NAM может оказывать химиопрофилактическое действие. NAM, по-видимому, поддерживает клеточный уровень АТФ, что облегчает репарацию ДНК и поддерживает противоопухолевый иммунитет через модуляцию сигналинга внеклеточного АТФ и аденозина (ADO).

В литературе описаны несколько других потенциальных механизмов, посредством которых NAM может быть химиопротективным. В культурах человеческих кератиноцитов опухолевый белок p53 (TP53), ключевой защитник ответа на повреждение ДНК, был значительно повышен после УФ-облучения в присутствии NAM по сравнению с УФ-облучением без NAM (Sirapivabu et al., 2009). TP53 часто называют хранителем генома, и его потеря наблюдается при многих видах рака. Кроме того, кератиноциты, обработанные NAM и подвергнутые УФ-излучению и воздействию мышьяка, продемонстрировали защиту от образования циклобутановых пиримидиновых димеров (CPDs) и 8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксигуанозина, которые являются фотоповреждениями ДНК (Damian et al., 2015). Фотоповреждения могут приводить к канцерогенным мутациям, если их не репарировать. Также было показано, что NAM способствует репарации таких фотоповреждений через множественные пути (Surjana et al., 2013).

Хотя пероральный NAM показал перспективность в профилактике рака кожи, клинические испытания на пациентах высокого риска дали неоднозначные результаты. Рандомизированное контролируемое исследование 3 фазы Chen et al. (2015) с участием 386 пациентов высокого риска с нормальным иммунитетом продемонстрировало, что пероральный никотинамид (500 мг два раза в день в течение 12 месяцев) значительно снизил частоту новых немеланомных раков кожи (NMSCs) на 23% (P = 0,02) по сравнению с плацебо. Снижение наблюдалось для новых плоскоклеточных карцином (снижение на 30%, P = 0,05) и базальноклеточных карцином (снижение на 20%, P = 0,12), а количество актинических кератозов было значительно ниже на протяжении всего лечения (P < 0,001 в нескольких временных точках). Пилотное двойное слепое рандомизированное исследование Chen et al. (2016) у пациентов с трансплантацией почки оценивало пероральный никотинамид (500 мг два раза в день) для профилактики немеланомных раков кожи (NMSCs) и актинических кератозов (AKs). За 6 месяцев никотинамид показал статистически незначимое относительное снижение частоты NMSC на 35% (P = 0,36) и снижение AK на 16% (P = 0,15) по сравнению с плацебо. Исследование Hwang et al. (2025) использовало дизайн ретроспективного когортного исследования для оценки эффекта перорального приема никотинамида в группе из 47 РТО. Было показано, что никотинамид 500 мг два раза в день в течение как минимум года снизил заболеваемость KC при наблюдении через один и два года (Hwang et al., 2025).

Однако благоприятные эффекты, наблюдаемые в этих исследованиях, не были последовательными во всей литературе. Недавнее рандомизированное исследование 3 фазы Allen et al. (2023) оценивало пероральный никотинамид (витамин B3) для химиопрофилактики рака кожи у РТО. Несмотря на предыдущие обнадеживающие результаты у иммунокомпетентных лиц, исследование не выявило значительного снижения новых AK с пероральным NAM в течение 12 месяцев по сравнению с плацебо (Allen et al., 2023). Однако, хотя и не статистически значимая, в группе пациентов, получавших NAM, наблюдалась заметная тенденция к снижению инвазивной плоскоклеточной карциномы (SCC). Кроме того, это исследование имеет существенные ограничения, поскольку было досрочно прекращено из-за плохого набора пациентов. Другое небольшое рандомизированное исследование Zhang et al. (2023) с участием 30 пациентов оценивало пероральный NAM для предотвращения AK у реципиентов трансплантата почки с предшествующей кератиноцитарной карциномой. Исследование не выявило значительного снижения развития AK при пероральном приеме NAM (500 мг два раза в день) в течение 12 месяцев по сравнению с плацебо. Проблемы с переносимостью привели к снижению дозы и более высокой отсева в группе NAM, что подчеркивает сложности системной терапии в этой популяции. Эти данные подчеркивают необходимость исследования альтернативных и синергетических подходов, таких как топический ниацинамид, которые могут улучшить переносимость и локальную эффективность для профилактики рака кожи у реципиентов трансплантата.

Топический ниацинамид предлагает захватывающую альтернативу и возможную дополнительную химиопрофилактическую стратегию для пациентов с трансплантатом. Путем прямого воздействия на кожу солнцезащитный крем, содержащий топический ниацинамид, как было показано, предотвращает УФ-индуцированную иммуносупрессию, изменяя множественные пути, аналогичные пероральной форме, включая клеточный цикл, апоптоз, иммунорегуляцию и клеточную энергию (Torres-Moral et al., 2024). Отличный профиль безопасности и локальное действие топического ниацинамида делают его многообещающим дополнительным или самостоятельным подходом для химиопрофилактики рака кожи в группах высокого риска. Дальнейшие исследования были бы полезны для изучения его полного потенциала в трансплантационной дерматологии.

Предварительные исследования нашей группы оценивают предпочтения пациентов с трансплантатом в отношении лекарств и готовность попробовать продукт с топическим ниацинамидом для потенциального снижения риска рака кожи. Пилотный набор данных нашей группы (n=10) показал, что использование пероральных лекарств высоко: 8/10 участников принимали семь или более лекарств ежедневно. Обеспокоенность по поводу пероральных препаратов заметна: 7/10 участников сообщили, что обеспокоены или несколько обеспокоены побочными эффектами, и 6/10 обеспокоены или несколько обеспокоены лекарственными взаимодействиями. Использование топических препаратов менее распространено: 8/10 участников использовали 0-1 в день, и было меньше опасений по поводу взаимодействий и побочных эффектов. Когда участников проинформировали о потенциальных преимуществах топического ниацинамида в профилактике рака кожи, 7/10 участников сообщили, что они были бы очень или несколько склонны попробовать это в своем ежедневном режиме. Ключевым фактором, влияющим на готовность попробовать такой продукт, была рекомендация медицинского работника, выбранная 9/10 пациентами. В целом, эти результаты поддерживают дальнейшие исследования топического ниацинамида у пациентов с трансплантатом, учитывая высокую распространенность полипрагмазии, опасения по поводу пероральных препаратов и готовность попробовать новый топический продукт, если он рекомендован их медицинским работником.

Экспериментальный дизайн

Дизайн исследования

Тип: Проспективное, рандомизированное, контролируемое исследование

Продолжительность: 12 месяцев

Участники: 20 РТО с историей ≥5 AK за последние два года и ≥1 предшествующим NMSC Материалы: 5% топический ниацинамид в основе ваникрима будет закуплен у The Burgh Pharmacy и предоставлен участникам. Никакие другие активные ингредиенты добавлены не будут.

Рандомизация: 1:1 в две группы:

Группа A (Интервенция): Топический 5% крем ниацинамида, применяемый один раз в день + солнцезащитный крем SPF 30 ежедневно и каждые 2 часа на открытом воздухе.

Группа B (Контроль): Солнцезащитный крем SPF 30 ежедневно и каждые 2 часа на открытом воздухе. Критерии включения: Возраст ≥18 лет; История трансплантации твердого органа; Не менее 5 AK за последний год и предшествующая история немеланомного рака кожи Критерии исключения: Известная аллергия на ниацинамид или компоненты солнцезащитного крема Показатели исхода

Первичный исход:

Изменение количества AK через 6 и 12 месяцев, измеренное стандартизированной оценкой и клинической количественной оценкой (см. ниже)

Вторичные исходы:

Заболеваемость новыми кератиноцитарными карциномами, подтвержденная сертифицированным патологоанатомом по результатам гистологической оценки Переносимость и нежелательные явления Приверженность и опыт пациента; это будет проанализировано с помощью опроса RedCap в конце исследования Количественная оценка: Актинические кератозы и немеланомные раки кожи будут количественно оцениваться на регулярных контрольных визитах через 6 и 12 месяцев с использованием стандартизированной шкалы и прозрачного листа для ведения записей.

Это будет выполнено с использованием ранее опубликованных методов Jansen и Olsen (см. ниже). Степень тяжести каждого актинического кератоза будет оцениваться по шкале Олсена: 1=легкая, 2=умеренная или 3=тяжелая. В этой классификационной системе поражения оцениваются как степень Олсена I, когда они слегка пальпируются и легче ощущаются, чем видны; как степень Олсена II, когда поражения умеренно толстые и легко видны и ощущаются; и как степень Олсена III, когда поражения представляют собой очень толстые гиперкератотические AK.

План анализа данных: Сравнительный анализ клинических исходов будет проведен для оценки эффективности вмешательства. Различия в количестве актинических кератозов (AK) между группами исследования будут проанализированы с использованием двухвыборочных t-тестов, и сравнения количества случаев немеланомного рака кожи (NMSC) также будут выполнены с использованием t-тестов, с использованием парных и непарных подходов. Количественные результаты будут визуализированы с помощью соответствующим образом масштабированных столбчатых диаграмм, линейных графиков и тепловых карт для облегчения интерпретации межгрупповых различий. Пациент-сообщаемые исходы будут включать как структурированные ответы на опрос, так и открытые вопросы. Количественные ответы на опрос будут проанализированы с использованием стандартных статистических методов, в то время как качественные ответы подвергнутся систематическому контент-анализу для выявления значимых тем и точек зрения пациентов.