Eine randomisierte kontrollierte Studie zu topischem 5% Niacinamid zur Hautkrebsprävention bei Transplantatempfängern

Hintergrund, Bedeutung und Vorstudien

Organtransplantatempfänger (OTRs) haben mindestens ein 50-fach höheres Risiko, nicht-melanomale Hautkrebsarten zu entwickeln als die Allgemeinbevölkerung (Moloney et al., 2006). Diese Hautkrebsarten bei OTRs neigen auch dazu, aggressiver zu sein, mit höheren Rezidiv- und Metastasierungsraten (Martinez et al., 2003). Die Immunsuppression bei OTRs wird hauptsächlich durch den Einsatz pharmakologischer Wirkstoffe wie Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin, Ciclosporin und Tacrolimus unter anderem Medikamenten erreicht. Diese Wirkstoffe wirken, indem sie verschiedene Komponenten des Immunsystems hemmen, um eine Abstoßung des Transplantats zu verhindern. Beispielsweise hemmen Calcineurin-Inhibitoren wie Ciclosporin und Tacrolimus die T-Zell-Aktivierung, indem sie die Produktion von Interleukin-2 (IL-2) blockieren, einem kritischen Zytokin für die T-Zell-Proliferation. Mycophenolat-Mofetil und Azathioprin hemmen die Purinsynthese und reduzieren dadurch die Lymphozytenproliferation. Diese immunsuppressiven Medikamente beeinträchtigen, während sie wirksam Abstoßungen verhindern, auch DNA-Reparaturmechanismen und Immunüberwachung und erhöhen das Risiko von Malignomen, insbesondere Hautkrebs.

Nicotinamid (NAM), das Amidderivat von Vitamin B3, wurde auf seine potenzielle Rolle bei der Verringerung der Inzidenz von Hautkrebs untersucht. Die Exposition gegenüber ultravioletter (UV) Strahlung in Abwesenheit von NAM führt zu einer signifikanten Reduktion der zellulären Adenosintriphosphat (ATP)-Spiegel. Es wurde gezeigt, dass NAM DNA-Reparaturmechanismen verbessert und UV-induzierte Immunsuppression durch Erhalt der zellulären ATP-Spiegel abschwächt (Park et al., 2010). Im Kontext der Onkogenese ist die Aufrechterhaltung der ATP-Spiegel allgemein mit der Förderung antitumoraler Immunantworten assoziiert, während erhöhte Spiegel von extrazellulärem Adenosin (ADO) häufig bei Krebs beobachtet werden. Die Ectonukleotidase CD39 katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Hydrolyse von extrazellulärem ATP zu extrazellulärem ADO. Arbeiten von Whitley et al. (2021) unter Verwendung eines Mausmodells zeigten, dass die CD39-Expression auf hautansässigen T-Zellen die DNA-Schadensreparatur über ATP-vermittelte Signalwege reguliert. Zusammengenommen deuten diese Befunde auf einen mechanistischen Pfad hin, durch den NAM chemopräventive Effekte ausüben könnte. NAM scheint zelluläre ATP-Spiegel aufrechtzuerhalten, was die DNA-Reparatur erleichtert und die antitumorale Immunität durch Modulation von extrazellulärem ATP- und Adenosin (ADO)-Signalen unterstützt.

Mehrere andere potenzielle Mechanismen, durch die NAM chemoprotektiv wirken könnte, werden in der Literatur beschrieben. In menschlichen Keratinozytenkulturen wurde das Tumoprotein p53 (TP53), ein Schlüsselschützer der DNA-Schadensantwort, nach UV-Exposition in Gegenwart von NAM im Vergleich zu UV-Exposition ohne NAM signifikant hochreguliert (Sirapivabu et al., 2009). TP53 wird oft als Wächter des Genoms bezeichnet und sein Verlust wird bei vielen Krebsarten beobachtet. Weiterhin zeigten mit NAM behandelte und UV-Strahlung und Arsen ausgesetzte Keratinozyten Schutz vor der Bildung von Cyclobutanpyrimidindimeren (CPDs) und 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-desoxyguanosin, welche DNA-Photoläsionen sind (Damian et al., 2015). Photoläsionen können zu karzinogenen Mutationen führen, wenn sie nicht repariert werden. Es wurde auch gezeigt, dass NAM die Reparatur solcher Photoläsionen über multiple Wege erleichtert (Surjana et al., 2013).

Während orales NAM vielversprechend in der Hautkrebsprävention erschien, haben klinische Studien bei Hochrisikopatienten gemischte Ergebnisse erbracht. Eine Phase-3-randomisierte kontrollierte Studie von Chen et al. (2015) mit 386 immunkompetenten Hochrisikopatienten zeigte, dass orales Nicotinamid (500 mg zweimal täglich für 12 Monate) die Rate neuer nicht-melanozytärer Hautkrebsarten (NMSCs) signifikant um 23% (P = 0,02) im Vergleich zu Placebo reduzierte. Reduktionen wurden für neue Plattenepithelkarzinome (30% Reduktion, P = 0,05) und Basalzellkarzinome (20% Reduktion, P = 0,12) beobachtet, und aktinische Keratose-Zählungen waren während der Behandlung signifikant niedriger (P < 0,001 zu mehreren Zeitpunkten). Eine Pilot-Doppelblind-randomisierte Studie bei Nierentransplantatpatienten von Chen et al. (2016) evaluierte orales Nicotinamid (500 mg zweimal täglich) zur Prävention von nicht-melanozytären Hautkrebsarten (NMSCs) und aktinischen Keratosen (AKs). Über 6 Monate zeigte Nicotinamid eine nicht signifikante relative Reduktion der NMSC-Rate um 35% (P = 0,36) und eine 16%ige Reduktion bei AKs (P = 0,15) im Vergleich zu Placebo. Eine Studie von Hwang et al. (2025) nutzte ein retrospektives Kohortendesign, um die Wirkung von oraler Nicotinamid-Supplementierung in einer Gruppe von 47 OTRs zu evaluieren. Es wurde gezeigt, dass Nicotinamid 500 mg zweimal täglich für mindestens ein Jahr die Inzidenz von KCs bei Ein- und Zwei-Jahres-Nachuntersuchungen verringerte (Hwang et al., 2025).

Die in diesen Studien beobachteten vorteilhaften Effekte waren jedoch in der Literatur nicht konsistent. Eine kürzliche Phase-3-randomisierte Studie von Allen et al. (2023) evaluierte orales Nicotinamid (Vitamin B3) zur Hautkrebs-Chemoprävention bei OTRs. Trotz früher vielversprechender Ergebnisse bei immunkompetenten Personen fand die Studie keine signifikante Reduktion neuer AKs mit oralem NAM über 12 Monate im Vergleich zu Placebo (Allen et al., 2023). Jedoch wurde, obwohl statistisch nicht signifikant, ein bemerkenswerter Trend zu reduziertem invasivem Plattenepithelkarzinom (SCC) bei den NAM-behandelten Patienten beobachtet. Zudem hat diese Studie erhebliche Limitationen, da sie aufgrund schlechter Rekrutierung frühzeitig beendet wurde. Eine weitere kleine randomisierte Studie mit 30 Patienten von Zhang et al. (2023) evaluierte orales NAM zur Prävention von AKs bei Nierentransplantatempfängern mit vorherigem Keratinozytenkarzinom. Die Studie fand keine signifikante Reduktion der AK-Entwicklung mit oralem NAM (500 mg zweimal täglich) über 12 Monate im Vergleich zu Placebo. Verträglichkeitsprobleme führten zu Dosisreduktion und höherer Abbrecherquote in der NAM-Gruppe, was Herausforderungen mit systemischer Therapie in dieser Population hervorhebt. Diese Befunde unterstreichen die Notwendigkeit, alternative und synergistische Ansätze wie topisches Niacinamid zu untersuchen, welche die Verträglichkeit und lokale Wirksamkeit für Hautkrebsprävention bei Transplantatempfängern verbessern könnten.

Topisches Niacinamid bietet eine spannende Alternative und mögliche adjuvante chemopräventive Strategie für Transplantatpatienten. Durch direkte Zielung der Haut hat Sonnenschutz mit topischem Niacinamid gezeigt, UV-induzierte Immunsuppression zu verhindern, indem er multiple Wege ähnlich der oralen Form verändert, einschließlich Zellzyklus, Apoptose, Immunregulation und zellulärer Energie (Torres-Moral et al., 2024). Das ausgezeichnete Sicherheitsprofil und die lokalisierte Wirkung von topischem Niacinamid machen es zu einem vielversprechenden zusätzlichen oder eigenständigen Ansatz für Hautkrebs-Chemoprävention in Hochrisikopopulationen. Weitere Studien wären hilfreich, um sein volles Potenzial in der Transplantatdermatologie zu erkunden.

Vorstudien unserer Gruppe evaluieren Medikamentenpräferenzen von Transplantatpatienten und ihre Offenheit, ein Produkt mit topischem Niacinamid zu probieren, um potenziell das Hautkrebsrisiko zu verringern. Ein Pilotdatensatz unserer Gruppe (n=10) zeigte, dass die Verwendung oraler Medikamente hoch ist, mit 8/10 Teilnehmern, die sieben oder mehr Medikamente täglich einnehmen. Bedenken bezüglich oraler Medikamente sind bemerkenswert, mit 7/10 Teilnehmern, die berichteten, besorgt oder etwas besorgt über Nebenwirkungen zu sein, und 6/10, die besorgt oder etwas besorgt über Arzneimittelinteraktionen waren. Die Verwendung topischer Medikamente ist weniger verbreitet, mit 8/10 Teilnehmern, die 0-1 pro Tag verwenden, und es gab weniger Bedenken bezüglich Interaktionen und Nebenwirkungen. Als sie über die potenziellen Hautkrebspräventionsvorteile von topischem Niacinamid informiert wurden, berichteten 7/10 Teilnehmer, dass sie sehr oder etwas wahrscheinlich bereit wären, dies in ihre tägliche Routine aufzunehmen. Der Schlüsselfaktor, der die Bereitschaft beeinflusste, ein solches Produkt zu probieren, war die Empfehlung durch einen Gesundheitsdienstleister, ausgewählt von 9/10 Patienten. Insgesamt unterstützen diese Ergebnisse weitere Studien zu topischem Niacinamid bei Transplantatpatienten angesichts der hohen Prävalenz von Polypharmazie, Bedenken bezüglich oraler Medikamente und der Bereitschaft, ein neues topisches Produkt zu probieren, wenn von ihrem Gesundheitsdienstleister empfohlen.

Experimentelles Design

Studiendesign

Typ: Prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie

Dauer: 12 Monate

Teilnehmer: 20 OTRs mit Anamnese von ≥5 AKs in den letzten zwei Jahren und ≥1 vorherigem NMSC Materialien: 5% topisches Niacinamid in einer Vanicream-Basis wird von The Burgh Pharmacy gekauft und den Teilnehmern zur Verfügung gestellt. Keine anderen Wirkstoffe werden hinzugefügt.

Randomisierung: 1:1 in zwei Arme:

Arm A (Intervention): Topische 5% Niacinamid-Creme einmal täglich aufgetragen + SPF 30 Sonnenschutz täglich und alle 2 Stunden im Freien.

Arm B (Kontrolle): SPF 30 Sonnenschutz täglich und alle 2 Stunden im Freien. Einschlusskriterien: Alter ≥18; Anamnese einer festen Organtransplantation; Mindestens 5 AKs im letzten Jahr und vorherige Anamnese von nicht-melanozytärem Hautkrebs Ausschlusskriterien: Bekannte Allergie gegen Niacinamid oder Sonnenschutzkomponenten Ergebnisparameter

Primärer Endpunkt:

Veränderung der AK-Zählung bei 6 und 12 Monaten, gemessen durch standardisierte Bewertung und klinische Quantifizierung (siehe unten)

Sekundäre Endpunkte:

Inzidenz neuer Keratinozytenkarzinome, bestätigt durch einen fachärztlich zertifizierten Pathologen aus histologischer Auswertung Verträglichkeit und unerwünschte Ereignisse Patientenadhärenz und -erfahrung; dies wird mittels einer RedCap-Umfrage am Studienende analysiert Quantifizierung: Aktinische Keratosen und nicht-melanozytäre Hautkrebsarten werden bei regelmäßigen 6- und 12-monatigen Nachuntersuchungsbesuchen unter Verwendung einer standardisierten Skala und transparenten Folie zur Aufzeichnung quantifiziert.

Dies wird unter Verwendung zuvor veröffentlichter Methoden von Jansen und Olsen durchgeführt (siehe unten). Der Schweregrad jeder aktinischen Keratose wird mit der Olsen-Skala bewertet: 1=mild, 2=moderat oder 3=schwer. In diesem Klassifikationssystem werden Läsionen als Olsen Grad I eingestuft, wenn sie leicht tastbar und leichter zu fühlen als zu sehen sind; als Olsen Grad II, wenn die Läsionen mäßig dick und leicht zu sehen und zu fühlen sind; und als Olsen Grad III, wenn die Läsionen sehr dicke hyperkeratotische AKs sind.

Datenanalyseplan: Vergleichende Analysen klinischer Ergebnisse werden durchgeführt, um die Wirksamkeit der Intervention zu evaluieren. Unterschiede in Aktinische-Keratose (AK)-Zählungen zwischen Studienarmen werden unter Verwendung von Zwei-Stichproben-t-Tests analysiert, und Vergleiche von Inzidenz-Zählungen nicht-melanozytärer Hautkrebsarten (NMSCs) werden ebenfalls unter Verwendung von t-Tests durchgeführt, unter Anwendung gepaarter und ungepaarter Ansätze. Quantitative Ergebnisse werden durch angemessen skalierte Balkendiagramme, Liniendiagramme und Heatmaps visualisiert, um die Interpretation von Unterschieden zwischen Gruppen zu erleichtern. Patientenberichtete Endpunkte umfassen sowohl strukturierte Umfrageantworten als auch offene Fragen. Quantitative Umfrageantworten werden unter Verwendung standardisierter statistischer Methoden analysiert, während qualitative Antworten einer systematischen Inhaltsanalyse unterzogen werden, um bedeutende Themen und Patientenperspektiven zu identifizieren.