이식 수혜자의 피부암 예방을 위한 국소 5% 나이아신아미드 무작위 대조 시험

배경, 중요성 및 예비 연구

장기 이식 수혜자(OTR)는 일반 인구에 비해 비흑색종 피부암 발병 위험이 적어도 50배 더 높습니다(Moloney et al., 2006). OTR의 이러한 피부암은 일반적으로 더 공격적이며 재발 및 전이율이 더 높은 경향이 있습니다(Martinez et al., 2003). OTR에서 면역억제는 주로 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 사이클로스포린, 타크로리무스 등의 약물을 포함한 약물학적 작용제의 사용을 통해 이루어집니다. 이러한 작용제는 이식편 거부를 방지하기 위해 면역 체계의 다양한 구성 요소를 억제함으로써 작용합니다. 예를 들어, 사이클로스포린 및 타크로리무스와 같은 칼시뉴린 억제제는 T-세포 증식에 중요한 사이토카인인 인터루킨-2(IL-2)의 생성을 차단하여 T-세포 활성화를 억제합니다. 마이코페놀레이트 모페틸과 아자티오프린은 퓨린 합성을 억제하여 림프구 증식을 감소시킵니다. 이러한 면역억제제는 거부 반응을 예방하는 데 효과적이지만, 동시에 DNA 수리 기전과 면역 감시를 손상시키고 특히 피부암을 포함한 악성 종양의 위험을 증가시킵니다.

니코티나마이드(NAM)는 비타민 B3의 아마이드 유도체로, 피부암 발생률 감소에 대한 잠재적 역할로 연구되어 왔습니다. 자외선(UV) 조사는 NAM이 없는 상태에서 세포 내 아데노신 삼인산(ATP) 수준의 유의미한 감소를 초래합니다. NAM은 세포 ATP 수준을 유지함으로써 DNA 수리 기전을 강화하고 UV 유도 면역억제를 완화하는 것으로 나타났습니다(Park et al., 2010). 종양 형성의 맥락에서 ATP 수준 유지는 일반적으로 항종양 면역 반응 촉진과 관련되는 반면, 세포 외 아데노신(ADO) 수준 상승은 종종 암에서 관찰됩니다. 외부뉴클레오티다제 CD39는 세포 외 ATP를 세포 외 ADO로 가수분해하는 속도 결정 단계를 촉매합니다. Whitley 등(2021)의 연구는 마우스 모델을 사용하여 피부에 상주하는 T-세포의 CD39 발현이 ATP 매개 신호 전달 경로를 통해 DNA 손상 수리를 조절한다는 것을 입증했습니다. 종합하면, 이러한 연구 결과는 NAM이 화학 예방 효과를 발휘할 수 있는 기전적 경로를 제시합니다. NAM은 세포 ATP 수준을 유지하여 DNA 수리를 용이하게 하고 세포 외 ATP 및 아데노신(ADO) 신호 전달의 조절을 통해 항종양 면역을 지원하는 것으로 보입니다.

NAM이 화학 보호 효과를 나타낼 수 있는 여러 다른 잠재적 기전이 문헌에 기술되어 있습니다. 인간 각질형성 세포 배양에서, DNA 손상 반응의 주요 보호자인 종양 단백질 p53(TP53)은 NAM이 없는 UV 조사와 비교하여 NAM 존재 하에서 UV 조사 후 유의하게 상향 조절되었습니다(Sirapivabu et al., 2009). TP53은 종종 게놈의 수호자로 불리며, 그 손실은 많은 암에서 관찰됩니다. 또한, NAM으로 처리되고 UV 방사선 및 비소에 노출된 각질형성 세포는 사이클로부탄 피리미딘 이합체(CPD) 및 8-옥소-7,8-디하이드로-2'-데옥시구아노신 형성에 대해 보호 효과를 보였으며, 이는 DNA 광손상입니다(Damian et al., 2015). 광손상은 수리되지 않으면 발암성 돌연변이를 초래할 수 있습니다. NAM은 또한 여러 경로를 통해 이러한 광손상의 수리를 용이하게 하는 것으로 나타났습니다(Surjana et al., 2013).

경구 NAM은 피부암 예방에 유망한 결과를 보였지만, 고위험 환자를 대상으로 한 임상 시험에서는 혼재된 결과가 나왔습니다. Chen 등(2015)의 386명의 고위험 면역능력 환자를 대상으로 한 3상 무작위 대조 시험에서는 경구 니코티나마이드(500 mg 1일 2회, 12개월간)가 위약에 비해 새로운 비흑색종 피부암(NMSC) 발생률을 23% 유의하게 감소시켰음을 입증했습니다(P = 0.02). 감소는 새로운 편평세포암(30% 감소, P = 0.05)과 기저세포암(20% 감소, P = 0.12)에서 관찰되었으며, 광선각화증 개수는 치료 전반에 걸쳐 유의하게 낮았습니다(여러 시점에서 P < 0.001). Chen 등(2016)의 신장 이식 환자를 대상으로 한 파일럿 이중 맹검 무작위 시험은 비흑색종 피부암(NMSC) 및 광선각화증(AK) 예방을 위해 경구 니코티나마이드(500 mg 1일 2회)를 평가했습니다. 6개월 동안, 니코티나마이드는 위약에 비해 NMSC 발생률에서 통계적으로 유의하지 않은 35% 상대적 감소(P = 0.36)와 AK에서 16% 감소(P = 0.15)를 보였습니다. Hwang 등(2025)의 연구는 후향적 코호트 연구 설계를 활용하여 47명의 OTR 그룹에서 경구 니코티나마이드 보충의 효과를 평가했습니다. 니코티나마이드 500 mg 1일 2회를 최소 1년간 복용하면 1년 및 2년 추적 관찰에서 KC 발생률이 감소하는 것으로 나타났습니다(Hwang et al., 2025).

그러나 이러한 연구에서 관찰된 유익한 효과는 문헌 전반에 걸쳐 일관되지 않았습니다. Allen 등(2023)의 최근 3상 무작위 시험은 OTR에서 피부암 화학 예방을 위한 경구 니코티나마이드(비타민 B3)를 평가했습니다. 면역능력 개인에서의 이전 유망한 결과에도 불구하고, 이 연구는 12개월 동안 경구 NAM이 위약에 비해 새로운 AK를 유의하게 감소시키지 못하는 것으로 나타났습니다(Allen et al., 2023). 그러나 통계적으로 유의하지는 않지만, NAM 치료 환자에서 침습성 편평세포암(SCC) 감소로의 주목할 만한 경향이 관찰되었습니다. 또한, 이 연구는 낮은 모집으로 인해 조기 종료되었다는 중요한 제한점이 있습니다. Zhang 등(2023)의 30명의 환자를 대상으로 한 또 다른 소규모 무작위 시험은 이전 각질형성 세포암 병력이 있는 신장 이식 수혜자에서 AK 예방을 위한 경구 NAM을 평가했습니다. 이 연구는 12개월 동안 경구 NAM(500 mg 1일 2회)이 위약에 비해 AK 발생을 유의하게 감소시키지 못하는 것으로 나타났습니다. 내약성 문제로 인해 NAM 그룹에서 용량 감소와 높은 탈락률이 발생했으며, 이는 이 인구에서 전신 치료의 어려움을 강조합니다. 이러한 결과는 국소 나이아신아마이드와 같은 대체 및 상승 접근법을 조사할 필요성을 강조하며, 이는 이식 수혜자에서 피부암 예방을 위한 내약성과 국소 효능을 개선할 수 있습니다.

국소 나이아신아마이드는 이식 환자를 위한 흥미로운 대안 및 가능한 보조 화학 예방 전략을 제공합니다. 피부를 직접 표적으로 함으로써, 국소 나이아신아마이드를 함유한 선크림은 세포 주기, 세포사멸, 면역 조절 및 세포 에너지를 포함한 경구 형태와 유사한 여러 경로를 변경하여 UV 유도 면역억제를 예방하는 것으로 나타났습니다(Torres-Moral et al., 2024). 국소 나이아신아마이드의 우수한 안전성 프로필과 국소 작용은 고위험 인구에서 피부암 화학 예방을 위한 유망한 추가 또는 독립적 접근법으로 만듭니다. 이식 피부학에서의 전체 잠재력을 탐구하기 위한 추가 연구가 도움이 될 것입니다.

우리 그룹의 예비 연구는 이식 환자의 약물 선호도 및 피부암 위험 감소를 위해 국소 나이아신아마이드 제품을 시도할 개방성을 평가하고 있습니다. 우리 그룹의 파일럿 데이터셋(n=10)은 경구 약물 사용이 높으며, 참가자 10명 중 8명이 매일 7개 이상의 약물을 복용하는 것으로 나타났습니다. 경구 약물에 대한 우려는 주목할 만하며, 참가자 10명 중 7명이 부작용에 대해 우려하거나 다소 우려한다고 보고했고, 10명 중 6명이 약물 상호작용에 대해 우려하거나 다소 우려한다고 보고했습니다. 국소 약물 사용은 덜 보편적이며, 참가자 10명 중 8명이 하루에 0-1개를 사용했고 상호작용 및 부작용에 대한 우려가 더 적었습니다. 국소 나이아신아마이드의 잠재적 피부암 예방 이점에 대해 알려졌을 때, 참가자 10명 중 7명이 일상 생활에서 이를 시도할 가능성이 매우 높거나 다소 높다고 보고했습니다. 이러한 제품을 시도할 의향에 영향을 미치는 주요 요소는 의료 제공자의 권장이었으며, 환자 10명 중 9명이 선택했습니다. 전반적으로, 이러한 결과는 다약제 사용의 높은 유병률, 경구 약물에 대한 우려, 의료 제공자의 권장 시 새로운 국소 제품을 시도할 의향을 고려할 때 이식 환자에서 국소 나이아신아마이드에 대한 추가 연구를 지지합니다.

실험 설계

연구 설계

유형: 전향적, 무작위, 대조 시험

기간: 12개월

참가자: 과거 2년간 ≥5개의 AK 병력 및 ≥1개의 이전 NMSC 병력이 있는 20명의 OTR 재료: 5% 국소 나이아신아마이드를 바니크림 베이스에 함유한 제품을 The Burgh Pharmacy에서 구매하여 참가자에게 제공합니다. 다른 활성 성분은 추가되지 않습니다.

무작위 배정: 1:1 비율로 두 군으로 배정:

군 A(중재): 국소 5% 나이아신아마이드 크림 1일 1회 도포 + SPF 30 선크림 매일 및 야외 활동 시 2시간마다.

군 B(대조): SPF 30 선크림 매일 및 야외 활동 시 2시간마다. 포함 기준: 나이 ≥18세; 고형 장기 이식 병력; 과거 1년간 최소 5개의 AK 및 비흑색종 피부암 병력 제외 기준: 나이아신아마이드 또는 선크림 성분에 대한 알레르기 병력 결과 측정

주요 결과:

6개월 및 12개월 시점의 AK 개수 변화, 표준화된 평가 및 임상 정량화로 측정(아래 참조)

2차 결과:

새로운 각질형성 세포암 발생률, 조직학적 평가를 통해 보드 인증 병리학자가 확인 내약성 및 부작용 환자 순응도 및 경험; 연구 종료 시 RedCap 설문조사를 사용하여 분석 정량화: 광선각화증 및 비흑색종 피부암은 정기적인 6개월 및 12개월 추적 방문 시 표준화된 척도 및 기록 보관용 투명 시트를 사용하여 정량화됩니다.

이는 Jansen과 Olsen의 이전에 발표된 방법을 사용하여 수행됩니다(아래 참조). 각 광선각화증의 중증도는 Olsen 척도로 등급화됩니다: 1=경증, 2=중등도 또는 3=중증. 이 분류 체계에서 병변은 Olsen 등급 I은 약간 만져지고 보다 느끼기 쉬울 때, Olsen 등급 II는 병변이 중간 두께이고 쉽게 보고 느낄 수 있을 때, Olsen 등급 III은 병변이 매우 두꺼운 과각화성 AK일 때 등급화됩니다.

데이터 분석 계획: 중재의 효능을 평가하기 위해 임상 결과의 비교 분석이 수행됩니다. 연구 군 간 광선각화증(AK) 개수 차이는 두 표본 t-검정을 사용하여 분석되며, 발생 비흑색종 피부암(NMSC) 개수 비교도 쌍체 및 비쌍체 접근법을 사용하는 t-검정을 통해 수행됩니다. 정량적 결과는 군 간 차이 해석을 용이하게 하기 위해 적절히 조정된 막대 그래프, 선 그래프 및 히트맵을 통해 시각화됩니다. 환자 보고 결과는 구조화된 설문 응답과 개방형 질문을 모두 포함합니다. 정량적 설문 응답은 표준 통계 방법을 사용하여 분석되는 반면, 질적 응답은 두드러진 주제와 환자 관점을 식별하기 위해 체계적인 내용 분석을 거칩니다.