En randomiseret kontrolleret undersøgelse af topisk 5% niacinamid til forebyggelse af hudkræft hos transplanteringsmodtagere

Baggrund, Betydning og Foreløbige Studier

Organmodtagere har mindst 50 gange højere risiko for at udvikle ikke-melanom hudcancer end den generelle befolkning (Moloney et al., 2006). Disse hudcancer hos organmodtagere har også tendens til at være mere aggressive, med højere rater af recidiv og metastaser (Martinez et al., 2003). Immunsuppression hos organmodtagere opnås primært gennem brug af farmakologiske midler som mycophenolat mofetil, azathioprin, cyclosporin og tacrolimus, blandt andre lægemidler. Disse midler virker ved at hæmme forskellige komponenter af immunsystemet for at forhindre graftafvisning. For eksempel hæmmer calcineurinhæmmere som cyclosporin og tacrolimus T-celleaktivering ved at blokere produktionen af interleukin-2 (IL-2), en kritisk cytokin for T-celleproliferation. Mycophenolat mofetil og azathioprin hæmmer purinsyntese og reducerer derved lymfocytproliferation. Disse immunsuppressive lægemidler, mens de er effektive til at forhindre afvisning, forringer også DNA-reparationsmekanismer og immunovervågning og øger risikoen for maligniteter, især hudcancer.

Nicotinamid (NAM), amiddervatet af vitamin B3, er blevet undersøgt for dens potentielle rolle i at reducere incidensen af hudcancer. Ultraviolet (UV) strålingseksponering i fravær af NAM resulterer i en signifikant reduktion i cellulært adenosintrifosfat (ATP) niveau. NAM har vist sig at forbedre DNA-reparationsmekanismer og afbøde UV-induceret immunsuppression ved at bevare cellulære ATP-niveauer (Park et al., 2010). I sammenhæng med oncogenese er opretholdelse af ATP-niveauer almindeligvis forbundet med fremme af antikræft immunresponser, hvorimod forhøjede niveauer af ekstracellulær adenosin (ADO) ofte ses ved kræft. Ectonucleotidasen CD39 katalyserer den hastighedsbegrænsende trin i hydrolysen af ekstracellulært ATP til ekstracellulær ADO. Arbejde af Whitley et al. (2021), der anvendte en musemodel, viste, at CD39-ekspression på hudboende T-celler regulerer DNA-skadesreparation gennem ATP-medierede signalveje. Sammenlagt antyder disse fund en mekanistisk vej, hvorigennem NAM kan udøve kemopræventive effekter. NAM ser ud til at opretholde cellulære ATP-niveauer, hvilket letter DNA-reparation og støtter antikræft immunitet gennem modulering af ekstracellulært ATP og adenosin (ADO) signalering.

Flere andre potentielle mekanismer, hvorigennem NAM kan være kemoprotektiv, beskrives i litteraturen. I humane keratinocytkulturer blev tumorprotein p53 (TP53), en nøglebeskytter af DNA-skadesresponsen, signifikant opreguleret efter UV-eksponering i tilstedeværelse af NAM sammenlignet med UV-eksponering uden NAM (Sirapivabu et al., 2009). TP53 omtales ofte som genomets vagt, og dens tab observeres i mange kræftformer. Yderligere demonstrerede keratinocytter behandlet med NAM og eksponeret for UV-stråling og arsen beskyttelse mod cyclobutan pyrimidin dimer (CPDs) og 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosin dannelse, som er DNA-fotolæsioner (Damian et al., 2015). Fotolæsioner kan resultere i carcinogene mutationer, hvis de ikke repareres. NAM har også vist sig at lette reparation af sådanne fotolæsioner gennem flere veje (Surjana et al., 2013).

Mens oral NAM har vist potentiale i hudcancerforebyggelse, har kliniske forsøg i højrisikopatienter givet blandede resultater. Et fase 3 randomiseret kontrolleret forsøg af Chen et al. (2015) med 386 højrisiko immunkompetente patienter viste, at oral nicotinamid (500 mg to gange dagligt i 12 måneder) signifikant reducerede raten af nye ikke-melanom hudcancer (NMSCs) med 23% (P = 0,02) sammenlignet med placebo. Reduktioner blev observeret for nye pladecelcarcinomer (30% reduktion, P = 0,05) og basalcelcarcinomer (20% reduktion, P = 0,12), og aktiniske keratosetal var signifikant lavere gennem behandlingen (P < 0,001 på flere tidspunkter). Et pilot dobbeltblindt randomiseret forsøg i nyretransplantationspatienter af Chen et al. (2016) evaluerede oral nicotinamid (500 mg to gange dagligt) til forebyggelse af ikke-melanom hudcancer (NMSCs) og aktiniske keratoser (AKs). Over 6 måneder viste nicotinamid en ikke-signifikant relativ reduktion i NMSC-rate på 35% (P = 0,36) og en 16% reduktion i AKs (P = 0,15) sammenlignet med placebo. Et studie af Hwang et al. (2025) anvendte et retrospektivt kohortestudiedesign til at evaluere effekten af oral nicotinamidtilsætning i en gruppe på 47 organmodtagere. Det blev demonstreret, at nicotinamid 500 mg to gange dagligt i mindst et år reducerede incidensen af keratinocytcarcinomer ved et- og toårs opfølgning (Hwang et al., 2025).

Dog har de gavnlige effekter observeret i disse studier ikke været konsekvente i litteraturen. Et nyligt fase 3 randomiseret forsøg af Allen et al. (2023) evaluerede oral nicotinamid (vitamin B3) til hudcancer kemoprævention hos organmodtagere. Trods tidligere lovende resultater i immunkompetente individer fandt studiet ingen signifikant reduktion i nye AKs med oral NAM over 12 måneder sammenlignet med placebo (Allen et al., 2023). Dog, mens ikke statistisk signifikant, blev en bemærkelsesværdig tendens mod reduceret invasivt pladecelcarcinom (SCC) observeret hos NAM-behandlede patienter. Derudover har dette studie betydelige begrænsninger, da det blev afsluttet tidligt på grund af dårlig rekruttering. Et andet lille, randomiseret forsøg med 30 patienter af Zhang et al. (2023) evaluerede oral NAM til forebyggelse af AKs i nyretransplantationsmodtagere med tidligere keratinocytcarcinom. Studiet fandt ingen signifikant reduktion i AK-udvikling med oral NAM (500 mg to gange dagligt) over 12 måneder sammenlignet med placebo. Tolerabilitetsproblemer førte til dosisreduktion og højere frafald i NAM-gruppen, hvilket fremhæver udfordringer med systemisk terapi i denne population. Disse resultater understreger behovet for at undersøge alternative og synergistiske tilgange, såsom topisk niacinamid, som kan forbedre tolerabilitet og lokaliseret effektivitet til hudcancerforebyggelse hos transplantationsmodtagere.

Topisk niacinamid tilbyder en spændende alternativ og mulig adjungeret kemopræventiv strategi for transplantationspatienter. Ved direkte at målrette huden har solcreme indeholdende topisk niacinamid vist sig at forhindre UV-induceret immunsuppression ved at ændre flere veje lignende den orale form, inklusive cellecyklus, apoptose, immunregulering og cellulær energi (Torres-Moral et al., 2024) Topisk niacinamids fremragende sikkerhedsprofil og lokaliseret handling gør det til et lovende yderligere eller selvstændigt tilgange til hudcancer kemoprævention i højrisikopopulationer. Yderligere studier ville være nyttige til at udforske dens fulde potentiale i transplantationsdermatologi.

Foreløbige studier af vores gruppe evaluerer transplantationspatienters medicinpræferencer og åbenhed for at prøve et produkt med topisk niacinamid for potentielt at reducere risikoen for hudcancer. Et pilotdatasæt fra vores gruppe (n=10) viste, at oral medicinanvendelse er høj, med 8/10 deltagere, der tager syv eller flere lægemidler dagligt. Bekymringer om orale lægemidler er bemærkelsesværdige, med 7/10 deltagere, der rapporterede at være bekymrede eller noget bekymrede om bivirkninger, og 6/10, der var bekymrede eller noget bekymrede om lægemiddelinteraktioner. Brug af topisk medicin er mindre udbredt, med 8/10 deltagere, der bruger 0-1 pr. dag, og der var færre bekymringer om interaktioner og bivirkninger. Når informeret om de potentielle hudcancerforebyggende fordele ved topisk niacinamid, rapporterede 7/10 deltagere, at de ville være meget eller noget tilbøjelige til at prøve dette i deres daglige rutine. Den afgørende faktor, der påvirkede villighed til at prøve sådant et produkt, var anbefaling fra en sundhedsudbyder, valgt af 9/10 patienter. Samlet set understøtter disse resultater yderligere studier af topisk niacinamid i transplantationspatienter givet den høje prævalens af polyfarmaci, bekymringer om orale lægemidler og villighed til at prøve et nyt topisk produkt, hvis anbefalet af deres sundhedsudbyder.

Eksperimentel Design

Studiedesign

Type: Prospektivt, randomiseret, kontrolleret forsøg

Varighed: 12 måneder

Deltagere: 20 organmodtagere med historie om ≥5 AKs i de sidste to år og ≥1 tidligere NMSC Materialer: 5% topisk niacinamid i en vanicream-base vil blive købt fra The Burgh Pharmacy og leveret til deltagere. Ingen andre aktive ingredienser vil blive tilføjet.

Randomisering: 1:1 i to arme:

Arm A (Intervention): Topisk 5% niacinamidcreme påført en gang dagligt + SPF 30 solcreme dagligt og hver 2. time udendørs.

Arm B (Kontrol): SPF 30 solcreme dagligt og hver 2. time udendørs. Inklusionskriterier: Alder ≥18; Historie om solid organtransplantation; Mindst 5 AKs i det forgangne år og tidligere historie om ikke-melanom hudcancer Eksklusionskriterier: Kendt allergi overfor niacinamid eller solcremekomponenter Udgangsmål

Primært Udgangsmål:

Ændring i AK-tælling ved 6 og 12 måneder, målt ved standardiseret vurdering og klinisk kvantificering (se nedenfor)

Sekundære Udgangsmål:

Incidens af nye keratinocytcarcinomer, bekræftet af en bordcertificeret patolog fra histologisk evaluering Tolerabilitet og bivirkninger Patientadherence og oplevelse; dette vil blive analyseret ved hjælp af en RedCap-undersøgelse ved afslutningen af studiet Kvantificering: Aktiniske keratoser og ikke-melanom hudcancer vil blive kvantificeret ved regelmæssige 6- og 12-måneders opfølgningsbesøg ved brug af en standardiseret skala og gennemsigtigt ark til registrering.

Dette vil blive udført ved hjælp af tidligere publicerede metoder af Jansen og Olsen (se nedenfor). Alvorligheden af hver aktinisk keratose vil blive graderet med Olsen-skalaen: 1=let, 2=moderat eller 3=svær. I dette klassifikationssystem graderes læsioner som Olsen Grad I, når de er let palpære og lettere at føle end at se; som Olsen Grad II, når læsionerne er moderat tykke og nemme at se og føle; og graderet som Olsen Grad III, når læsionerne er meget tykke hyperkeratotiske AK.

Dataanalyseplan: Sammenlignende analyser af kliniske resultater vil blive udført for at evaluere interventionens effektivitet. Forskelle i aktinisk keratose (AK) tællinger mellem studiearme vil blive analyseret ved hjælp af to-prøve t-tests, og sammenligninger af incident ikke-melanom hudcancer (NMSC) tællinger vil ligeledes blive udført ved hjælp af t-tests, ved brug af parrede og uparrede tilgange. Kvantitative fund vil blive visualiseret gennem passende skaleret søjlediagrammer, linjediagrammer og varmekort for at lette fortolkning af mellemgruppeforskelle. Patientrapporterede resultater vil inkludere både struktureret spørgeskemarespons og åbne spørgsmål. Kvantitative spørgeskemarespons vil blive analyseret ved hjælp af standard statistiske metoder, mens kvalitative responser vil gennemgå systematisk indholdsanalyse for at identificere fremtrædende temaer og patientperspektiver.