PD1/TGFβとEZH2および化学療法の併用による胃がんの第一選択治療

選択基準：

1. 患者は本試験への参加を自発的に同意し、インフォームド・コンセント文書に署名すること。
2. 年齢が18歳以上であること。
3. ECOG PSスコアが0〜1であること。
4. 胃または胃食道接合部の腺癌が病理学的に確認されていること。
5. 造影CT/MRI（必要に応じて内視鏡的超音波検査および診断的腹腔鏡検査を含む）に基づく臨床病期。第8版AJCC胃癌TNM病期分類におけるIII〜IV期の非切除可能な局所進行または転移性疾患の患者。治癒的切除の可能性については、多職種チーム（MDT）での検討により決定する。
6. 進行期疾患に対する全身療法を過去に受けていない患者。注：術前補助療法は治療ラインとしてカウントしない。補助療法終了後6ヶ月以内に再発した場合、その補助療法は第1ライン療法と定義する。補助療法終了後6ヶ月を超えて再発した場合、その補助療法は治療ラインとしてカウントしない。
7. 固形がん治療効果判定基準（RECIST）バージョン1.1を満たす測定可能病変を有すること。

8. 被験者のベースライン血液検査および生化学的指標が以下の基準を満たすこと（初回投与14日前に輸血/血液製剤の投与を受けていないこと、および顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）やその他の造血成長因子による補正を行っていないこと）。

   ヘモグロビン ≥ 90 g/L。好中球絶対数（ANC） ≥ 1.5×10^9/L。血小板 ≥ 80×10^9/L。ALT、AST ≤ 2.5 × 正常上限（ULN）。肝転移がある場合は、ALTおよびAST ≤ 5 × ULN。血清総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN。血清クレアチニン（Cr） ≤ 1.5 × ULNまたは推定クレアチニンクリアランス > 50 mL/min（男性：クレアチニンクリアランス = ((140 - 年齢) × 体重) / (72 × 血清Cr)。女性：クレアチニンクリアランス = ((140 - 年齢) × 体重) / (72 × 血清Cr) × 0.85。体重単位：kg。血清Cr単位：mg/mL）。血清アルブミン ≥ 30 g/L。

9. 5年未満の余命をもたらす重篤な併存疾患がないこと。
10. 妊娠可能な女性被験者は、初回投与72時間以内に血清妊娠検査（陰性）を受け、治療期間中および治療終了後90日間、効果的な避妊法を使用することに同意すること。パートナーが妊娠可能な女性である男性被験者は、治療期間中および治療終了後90日間、効果的な避妊法を使用することに同意すること。
11. 血液および/または組織標本の提供に同意すること。

除外基準：

1. 妊娠中または授乳中の女性。
2. 既知のHER2陽性。
3. 前治療からの有害事象（脱毛を除く）がCTCAE v5.0のGrade 1以下に回復していない患者。
4. 過去5年以内の他の悪性疾患の既往または併存する悪性疾患（ただし、治癒した皮膚基底細胞癌および子宮頸部上皮内癌を除く）。
5. コントロール不良のてんかん、中枢神経系疾患、または精神障害の既往があり、治験責任医師がインフォームド・コンセントの取得を妨げる、または経口薬の服薬遵守に影響を与えると判断する場合。
6. 臨床的に有意（すなわち活動性）でコントロール不良の心疾患、例えば：(1) 症状のある冠動脈疾患。(2) ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類II以上のうっ血性心不全または薬物介入を要する重症不整脈。(3) 過去12ヶ月以内の心筋梗塞。(4) QTc間隔が男性で≥ 450 ms、女性で≥ 470 ms。(5) 左室駆出率（LVEF）< 50%。
7. 過去6ヶ月以内の動脈/静脈血栓性イベント、例えば脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症など。
8. 過去3ヶ月以内の臨床的に有意な出血症状または明確な出血傾向、例えば消化管出血、出血性胃潰瘍など。スクリーニング時に便潜血が陽性の場合は再検査を許可する。再検査後も陽性の場合は、臨床的に適応があれば胃内視鏡検査を行うことができる（ただし、登録前3ヶ月以内に胃内視鏡検査を受け、そのような状態が否定されている場合を除く）。
9. 既知の遺伝性または後天性の出血および血栓傾向（例：血友病、凝固障害、血小板減少症などの患者）。
10. 上部消化管閉塞、生理機能異常、または経口薬の吸収に影響を及ぼす可能性のある吸収不良症候群を有する患者。過去3ヶ月以内の消化管穿孔、腹腔内膿瘍、または腸閉塞の既往、または画像所見/臨床症状から腸閉塞を併発していると示唆される患者。
11. 凝固機能異常（INR > 2.0またはプロトロンビン時間 > 16秒）を有し、出血傾向がある、または血栓溶解療法/抗凝固療法を受けている患者（予防的少量アスピリン、低分子ヘパリンなどの使用は許可される）。
12. 化学療法誘発性神経毒性を有し、治験責任医師がオキサリプラチンの使用に不適切と判断する患者は、介入群1に組み入れることができない。ただし、深部腱反射（DTR）消失のみの患者は除外しない場合がある。
13. 臓器移植を受け、免疫抑制療法を要する患者。初回投与14日前に免疫抑制目的で免疫抑制薬または全身性コルチコステロイドを使用した患者（例：プレドニゾン > 10 mg/日または同等量の他薬剤）。
14. 活動性潰瘍、未治癒創傷、または骨折を有する患者。
15. 降圧薬で十分にコントロールできない高血圧を有する患者（収縮期血圧 ≥ 140 mmHgまたは拡張期血圧 ≥ 90 mmHg）。
16. 試験薬または賦形剤に対する既知の過敏症。尿検査で尿蛋白 ≥ ++を示し、確認された24時間尿蛋白排泄量 > 1.0 g。
17. 臨床的に症状のある漿膜腔液貯留（腹水、胸水、心嚢液貯留を含む）を有し、対症的管理を要する患者。無症状の漿膜腔液貯留患者は登録可能。症状のある漿膜腔液貯留が、ドレナージなどの積極的管理により十分にコントロールされている患者は、治験責任医師の判断により登録可能。
18. 活動性肝炎（B型肝炎：HBsAg陽性かつHBV DNA ≥ 500 IU/ml。C型肝炎：HCV抗体陽性かつHCVウイルス量 > 正常上限）。抗菌療法（例：抗菌薬または抗真菌薬治療）を要する活動性感染期にある患者。
19. 現在、間質性肺炎または間質性肺疾患、または免疫関連肺毒性の判断および管理を妨げる可能性のある他の状態（例：肺線維症、器質化肺炎、塵肺、薬剤性肺炎、特発性肺炎）を有する患者、またはスクリーニングCTで活動性肺炎または重度の肺機能障害を示す患者。活動性肺結核を有する患者。
20. 活動性自己免疫疾患、または再発の可能性がある自己免疫疾患の既往（自己免疫性肝炎、間質性肺炎、ぶどう膜炎、腸炎、下垂体炎、血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症を含むがこれらに限らない）を有する患者（ホルモン補充療法でコントロール可能な患者は登録可能）。全身治療を必要としない皮膚疾患（例：白斑、乾癬、脱毛症）、インスリン療法でコントロール可能な1型糖尿病、または小児期の喘息の既往があり、完全に寛解し介入を一切必要としない患者は登録可能。気管支拡張薬による介入を要する喘息患者は登録不可。