PD1/TGFβ yhdistettynä EZH2:een ja kemoterapiaan mahasyövän ensilinjan hoidossa

Mukaanottokriteerit:

1. Potilaat suostuvat vapaaehtoisesti osallistumaan tähän tutkimukseen ja allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuksen;
2. Ikä ≥ 18 vuotta;
3. ECOG PS -pisteet 0–1;
4. Patologisesti varmistettu adenokarsinooma mahassa/ruokatorven ja mahalaukun liitoksessa;
5. Kliininen luokittelu perustuu kontrastiaineella tehtyyn CT-/MRI-kuvantamiseen (endoskooppisella ultraäänellä ja diagnostisella laparoskopialla tarvittaessa). Potilailla, joilla on vaihe III–IV (AJCC:n mahasyövän TNM-luokituksen 8. painos) leikkaamattoman paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeellisen sairauden; potilaiden leikkauskelpoisuus määritetään moniammatillisen tiimin (MDT) keskustelun perusteella;
6. Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet systeemistä hoitoa edenneeseen sairauteen; Huomio: Neoadjuvanttista hoitoa ei lasketa hoitolinjaksi. Jos uusiutuma tapahtuu 6 kuukauden kuluessa adjuvanttihoidon päätyttyä, adjuvanttihoidon määritellään olevan ensimmäinen hoitolinja. Jos uusiutuma tapahtuu yli 6 kuukauden kuluttua adjuvanttihoidon päätyttyä, adjuvanttihoidon ei lasketa hoitolinjaksi.
7. On mitattavia muutoksia, jotka täyttävät Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriteeristön version 1.1;

8. Kohteiden perustason veri- ja biokemialliset indeksit täyttävät seuraavat kriteerit (ei verensiirtoa/verituotteita saatu, eikä granulosyyttien siirtäjätekijää (G-CSF) tai muita hematopoieettisia kasvutekijöitä käytetty korjaamiseen 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta):

   Hemoglobiini ≥ 90 g/L; Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L; Verihiutaleet ≥ 80 × 10^9/L; ALT, AST ≤ 2,5 × yläraja (ULN); jos potilaalla on maksan etäpesäkkeitä, ALT ja AST ≤ 5 × ULN; Kokonaisbilirubiini seerumissa ≤ 1,5 × ULN; Kreatiniini seerumissa (Cr) ≤ 1,5 × ULN tai arvioitu kreatiniinin puhdistus > 50 ml/min (miehillä: Kreatiniinin puhdistus = ((140 – ikä) × paino) / (72 × seerumin Cr); naisilla: Kreatiniinin puhdistus = ((140 – ikä) × paino) / (72 × seerumin Cr) × 0,85; Painon yksikkö: kg; Seerumin Cr:n yksikkö: mg/ml); Albuminiini seerumissa ≥ 30 g/L;

9. Ei vakavia samanaikaisia sairauksia, jotka johtaisivat elinajanodotteeseen < 5 vuotta
10. Lapsen saanti-ikäiset naiskohteet on suoritettava seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä annosta, ja tuloksen on oltava negatiivinen, ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja hoidon aikana ja 90 päivän ajan hoidon päätyttyä. Mieskohteille, joiden kumppanit ovat lapsen saanti-ikäisiä naisia, on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja hoidon aikana ja 90 päivän ajan hoidon päätyttyä.
11. Suostutaan antamaan veri- ja/tai histologisia näytteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana olevat tai imettävät naiset;
2. Tunnettu HER2-positiivisuus;
3. Potilaat, joilla on aiempien hoitojen aiheuttamia haittatapahtumia (lukuun ottamatta kaljuuntumista), jotka eivät ole palautuneet tasolle ≤ 1 (CTCAE v5.0);
4. Muu pahanlaatuinen sairaus viimeisen 5 vuoden aikana tai samanaikainen pahanlaatuinen sairaus, lukuun ottamatta parannettua ihon basalisolukarsinoomaa ja kohdunkaulan in situ -karsinoomaa;
5. Epäilyttömän epilepsian, keskushermoston sairauksien tai mielenterveyshäiriöiden historia, jossa tutkija katsoo, että kliininen vakavuus saattaa estää tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisen tai vaikuttaa potilaan suun kautta annettavien lääkkeiden noudattamiseen;
6. Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydänsairaus, jota ei ole hyvin kontrolloitu, kuten: (1) Oireileva sepelvaltimotauti; (2) New Yorkin sydänyhdistyksen (NYHA) luokan II tai huonompi kongestio sydänsairaus tai vakavat rytmihäiriöt, jotka vaativat lääkehoitoa; (3) Sydäninfarkti viimeisen 12 kuukauden aikana; (4) QTc-väli ≥ 450 ms miehillä tai ≥ 470 ms naisilla; (5) Vasemman kammion pumppausosuus (LVEF) < 50 %;
7. Valtimo-/laskimotromboositapahtumat 6 kuukauden aikana, kuten aivoverenkiertohäiriöt (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivoinfarkti), syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia jne.;
8. Kliinisesti merkittäviä verenvuoto-oireita tai selkeää verenvuototaipumusta 3 kuukauden aikana, kuten ruoansulatuskanavan verenvuoto, verenvuotava mahahaava jne. Jos ulosten piilevä veri on positiivista seulonnan aikana, uudelleentarkastus on sallittu; jos se on edelleen positiivinen uudelleentarkastuksen jälkeen, gastroskopia voidaan suorittaa kliinisen tarpeen mukaan (lukuun ottamatta niitä, jotka on suoritettu gastroskopia 3 kuukauden kuluessa ennen rekrytointia sulkeakseen pois tällaiset tilat);
9. Tunnettu perinnöllinen tai hankittu verenvuoto- ja tromboositaipumus (esim. hemofiliapotilaat, hyytymishäiriöt, verihiutaleiden vähäisyys jne.);
10. Potilaat, joilla on yläruoansulatuskanavan este, poikkeava fysiologinen toiminta tai imeytymishäiriöoireyhtymä, jotka saattavat vaikuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymiseen; potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan perforaatiohistoria, vatsaontelon absessi tai suoliston este viimeisen 3 kuukauden aikana, tai joilla on kuvantamislöydöksiä/kliinisiä oireita, jotka viittaavat samanaikaiseen suoliston esteeseen;
11. Poikkeava hyytymistoiminta (INR > 2,0 tai protrombiiniaika > 16 sekuntia), verenvuototaipumus tai trombolyyttistä tai antikoagulanttista hoitoa saavat (profilaktinen pienen annoksen aspiriinin, matalan molekyylipainoisen heparinin jne. käyttö on sallittua);
12. Kemoterapian aiheuttama neurotoksisuuspotilaat, joita tutkija katsoo sopimattomiksi oksaliplatiinin käyttöön, eivät voi sisältyä Intervention Arm 1:een; kuitenkin potilaat, joilla on vain syvien jänteiden refleksin (DTR) menetys, eivät välttämättä suljeta pois;
13. Potilaat, jotka ovat käyneet läpi elinsiirron ja vaativat immunosupressiivista hoitoa; potilaat, jotka ovat käyttäneet immunosupressiivisia lääkkeitä tai systemaattisia kortikosteroideja immunosupressiivisiin tarkoituksiin 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta (esim. > 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaava annos muita lääkkeitä);
14. Aktiivisten haavaumien, parantumattomien haavojen tai murtumien kanssa;
15. Potilaat, joilla on verenpainetauti, jota ei voida hyvin kontrolloida verenpainelääkkeillä (systolinen verenpaine ≥ 140 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 90 mmHg);
16. Tunnettu yliherkkyys mihin tahansa tutkittavaan lääkkeeseen tai apuaineisiin; Virtsan analyysi osoittaa virtsan proteiinin ≥ ++, ja vahvistettu 24 tunnin virtsan proteiinin eritys > 1,0 g;
17. Potilaat, joilla on kliinisesti oireilevia seroosikontin eritteitä (mukaan lukien vatsaneste, keuhkopussineste, sydänpussineste), jotka vaativat oireiden hoitoa; oireettomat seroosikontin erite potilaat saavat osallistua; oireilevat seroosikontin erite potilaat, jotka ovat hyvin kontrolloituja aktiivisen hoidon, kuten dreenauksen, jälkeen, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan;
18. Aktiivinen hepatiitti (hepatiitti B:lle: HBsAg-positiivinen HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; hepatiitti C:lle: HCV-vasta-aine positiivinen HCV-viruskuorma > yläraja); potilaat aktiivisen infektion vaiheessa, jotka vaativat antimikrobista hoitoa (esim. antibakteerista tai sienten vastaista hoitoa);
19. Parhaillaan interstisiaalinen keuhkokuume tai interstisiaalinen keuhkosairaus, tai muut olot, jotka saattavat häiritä immuunivälitteisen keuhkotoksisuuden arviointia ja hoitoa, kuten keuhkokuituuma, organisoituva keuhkokuume, pölykeuhkotauti, lääkeaineiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkokuume, tai joilla on aktiivinen keuhkokuume tai vakava keuhkotoiminnan heikentymä seulonta-CT:ssä; potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi;
20. Potilaat, joilla on aktiivisia autoimmuunisairauksia tai autoimmuunisairauksien historia, joilla on uusiutumispotentiaalia (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, autoimmuunihepatiitti, interstisiaalinen keuhkokuume, uveiitti, enteriitti, hypofysiitti, vaskuliitti, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta [kohteet, joiden tilaa voidaan kontrolloida hormoni korvaushoidolla, voidaan sisällyttää]); potilaat, joilla on ihosairauksia, jotka eivät vaadi systemaattista hoitoa (esim. vitiligo, psoriaasi, kaljuuntuminen), tyypin 1 diabetes, jota voidaan kontrolloida insuliinihoidolla, tai joilla on lapsuuden astman historia, joka on täysin parantunut ilman minkäänlaista interventiota, voidaan ottaa mukaan; astma potilaat, jotka vaativat bronkodilataattoreita interventioon, eivät voi osallistua.