PD1/TGFβ v kombinaci s EZH2 a chemoterapií pro léčbu karcinomu žaludku v první linii

Kritéria zařazení:

1. Pacienti dobrovolně souhlasí s účastí v této studii a podepíší informovaný souhlas;
2. Věk ≥ 18 let;
3. Skóre ECOG PS 0-1;
4. Patologicky potvrzený adenokarcinom žaludku/gastroezofageální junkce;
5. Klinické staging založený na kontrastem zesíleném CT/MRI (s endoskopickou ultrasonografií a diagnostickou laparoskopií v případě potřeby). Pacienti s nemocí stadia III-IV (8. vydání AJCC TNM stagingu karcinomu žaludku) lokálně pokročilou nebo metastatickou, která není resekovatelná; proveditelnost kurativní chirurgie u pacientů je stanovena diskuzí multidisciplinárního týmu (MDT);
6. Pacienti, kteří dříve nepodstoupili systémovou léčbu pokročilého onemocnění; Poznámka: Neoadjuvantní léčba se nepočítá jako linie léčby. Pokud dojde k recidivě do 6 měsíců po ukončení adjuvantní léčby, adjuvantní léčba je definována jako léčba první linie. Pokud dojde k recidivě více než 6 měsíců po ukončení adjuvantní léčby, adjuvantní léčba se nepočítá jako linie léčby.
7. Přítomnost měřitelných lézí splňujících kritéria Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1;

8. Základní hodnoty krevního obrazu a biochemických parametrů subjektů splňují následující kritéria (bez krevní transfuze/podání krevních produktů a bez použití granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru (G-CSF) nebo jiných hematopoetických růstových faktorů pro korekci do 14 dnů před první dávkou):

   Hemoglobin ≥ 90 g/L; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Trombocyty ≥ 80×10^9/L; ALT, AST ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN); pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST ≤ 5 × ULN; Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN; Kreatinin v séru (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu > 50 mL/min (Pro muže: Clearance kreatininu = ((140 - věk) × hmotnost) / (72 × sérový Cr); Pro ženy: Clearance kreatininu = ((140 - věk) × hmotnost) / (72 × sérový Cr) × 0,85; Jednotka hmotnosti: kg; Jednotka sérového Cr: mg/mL); Albumin v séru ≥ 30 g/L;

9. Žádná závažná současná onemocnění, která by vedla k předpokládané délce života < 5 let;
10. Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí podstoupit sérový těhotenský test do 72 hodin před první dávkou, s negativním výsledkem, a souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby. U mužských subjektů, jejichž partneři jsou ženy s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby.
11. Souhlas s poskytnutím krevních a/nebo histologických vzorků.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy;
2. Známá HER2 pozitivita;
3. Pacienti s nežádoucími účinky z předchozích léčeb (kromě alopecie), které se nevyřešily na ≤ Stupeň 1 (CTCAE v5.0);
4. Historie jiných maligních onemocnění v posledních 5 letech nebo současná maligní onemocnění, kromě vyléčeného bazocelulárního karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního hrdla;
5. Historie nekontrolované epilepsie, onemocnění centrálního nervového systému nebo duševních poruch, kdy hodnotitel posoudí, že klinická závažnost může bránit podepsání informovaného souhlasu nebo ovlivnit adherenci pacienta k perorálním lékům;
6. Klinicky významné (tj. aktivní) srdeční onemocnění, které není dobře kontrolováno, jako: (1) Symptomatická ischemická choroba srdeční; (2) Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo horší nebo závažné arytmie vyžadující medikamentózní intervenci; (3) Infarkt myokardu v posledních 12 měsících; (4) QTc interval ≥ 450 ms u mužů nebo ≥ 470 ms u žen; (5) Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50%;
7. Arteriální/venózní trombotické příhody v posledních 6 měsících, jako jsou cévní mozkové příhody (včetně přechodné ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza, plicní embolie apod.;
8. Klinicky významné krvácivé příznaky nebo jednoznačná krvácivá tendence v posledních 3 měsících, jako je gastrointestinální krvácení, krvácející žaludeční vřed apod. Pokud je během screeningu pozitivní okultní krev ve stolici, je povoleno přezkoušení; pokud je po přezkoušení stále pozitivní, může být provedena gastroskopie podle klinické indikace (kromě těch, kteří podstoupili gastroskopii do 3 měsíců před zařazením, aby se vyloučily takové stavy);
9. Známé dědičné nebo získané krvácivé a trombotické tendence (např. pacienti s hemofilií, koagulopatií, trombocytopenií apod.);
10. Pacienti s obstrukcí horního gastrointestinálního traktu, abnormální fyziologickou funkcí nebo malabsorpčním syndromem, který může ovlivnit absorpci perorálních léků; pacienti s anamnézou gastrointestinální perforace, intraabdominálního abscesu nebo střevní obstrukce v posledních 3 měsících, nebo s nálezy na zobrazovacích metodách/klinickými příznaky naznačujícími současnou střevní obstrukci;
11. Abnormální funkce srážení krve (INR > 2,0 nebo protrombinový čas > 16 sekund), s krvácivou tendencí nebo podstupující trombolytickou nebo antikoagulační terapii (profilaktické užití nízkých dávek aspirinu, nízkomolekulárního heparinu apod. je povoleno);
12. Pacienti s chemoterapií indukovanou neurotoxicitou, které hodnotitel posoudí jako nevhodné pro použití oxaliplatiny, nemohou být zařazeni do intervenční skupiny 1; pacienti pouze se ztrátou hlubokých šlachových reflexů (DTR) však nemusí být vyloučeni;
13. Pacienti, kteří podstoupili transplantaci orgánu a vyžadují imunosupresivní terapii; pacienti, kteří použili imunosupresivní léky nebo systémové kortikosteroidy pro imunosupresivní účely do 14 dnů před první dávkou (např. > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiných léků);
14. S aktivními vředy, nezhojenými ranami nebo zlomeninami;
15. Pacienti s hypertenzí, která nemůže být dobře kontrolována antihypertenzivy (systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg);
16. Známá přecitlivělost na jakékoli zkoumané léky nebo pomocné látky; Analýza moči ukazující bílkovinu v moči ≥ ++, s potvrzenou 24hodinovou exkrecí bílkoviny v moči > 1,0 g;
17. Pacienti s klinicky symptomatickými výpotky v serózních dutinách (včetně ascitu, pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku) vyžadující symptomatickou léčbu; pacienti s asymptomatickými výpotky v serózních dutinách mohou být zařazeni; pacienti se symptomatickými výpotky v serózních dutinách, které jsou po aktivní léčbě, jako je drenáž, dobře kontrolovány, mohou být zařazeni podle uvážení hodnotitele;
18. Aktivní hepatitida (pro hepatitidu B: HBsAg pozitivní s HBV DNA ≥ 500 IU/ml; pro hepatitidu C: HCV protilátky pozitivní s virovou náloží HCV > horní hranice normálu); pacienti v aktivní fázi infekce vyžadující antimikrobiální terapii (např. antibakteriální nebo antimykotickou léčbu);
19. Momentálně přítomná intersticiální pneumonie nebo intersticiální plicní onemocnění, nebo jiné stavy, které mohou interferovat s posouzením a léčbou imunitně zprostředkované plicní toxicity, jako je plicní fibróza, organizující se pneumonie, pneumokonióza, léčbou indukovaná pneumonie, idiopatická pneumonie, nebo ti s aktivní pneumonií nebo těžkou poruchou plicní funkce prokázanou screeningovým CT; pacienti s aktivní tuberkulózou;
20. Pacienti s aktivními autoimunitními onemocněními nebo anamnézou autoimunitních onemocnění s potenciálem recidivy (včetně, ale ne omezeno na autoimunitní hepatitidu, intersticiální pneumonii, uveitidu, enteritidu, hypofyzitidu, vaskulitidu, nefritidu, hypertyreózu, hypotyreózu [subjekty, jejichž stav je kontrolovatelný hormonální substituční terapií, mohou být zařazeny]); pacienti s kožními onemocněními, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie), diabetes mellitus 1. typu kontrolovatelný inzulinovou terapií, nebo ti s anamnézou dětského astmatu, které se zcela vyřešilo bez jakékoli intervence, mohou být zařazeni; astmatici vyžadující bronchodilatátory pro intervenci nemohou být zařazeni.