PD1/TGFβ w połączeniu z EZH2 i chemioterapią w leczeniu pierwszego rzutu raka żołądka

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci dobrowolnie zgadzają się na udział w badaniu i podpisują świadomą zgodę;
2. Wiek ≥ 18 lat;
3. Wynik ECOG PS 0-1;
4. Patologicznie potwierdzony gruczolakorak żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego;
5. Określenie stadium klinicznego na podstawie tomografii komputerowej z kontrastem/rezonansu magnetycznego (w razie potrzeby z ultrasonografią endoskopową i laparoskopią diagnostyczną). Pacjenci z nieoperacyjną miejscowo zaawansowaną lub przerzutową chorobą w stadium III-IV (według 8. edycji klasyfikacji TNM AJCC dla raka żołądka); wykonalność leczenia operacyjnego z intencją wyleczenia u pacjentów określa się w ramach dyskusji zespołu wielodyscyplinarnego (MDT);
6. Pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego w zaawansowanej chorobie; Uwaga: Leczenie neoadjuwantowe nie jest liczone jako linia leczenia. Jeśli nawrót występuje w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego, leczenie uzupełniające definiuje się jako leczenie pierwszoliniowe. Jeśli nawrót występuje po ponad 6 miesiącach od zakończenia leczenia uzupełniającego, leczenie uzupełniające nie jest liczone jako linia leczenia.
7. Obecność mierzalnych zmian spełniających kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1;

8. Podstawowe wskaźniki morfologii krwi i biochemiczne pacjentów spełniają następujące kryteria (brak transfuzji krwi/preparatów krwiopochodnych oraz brak zastosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub innych czynników wzrostu hematopoezy w celu korekcji w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki):

   Hemoglobina ≥ 90 g/L; Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Płytki krwi ≥ 80×10^9/L; ALT, AST ≤ 2,5 × górnej granicy normy (ULN); jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, ALT i AST ≤ 5 × ULN; Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × ULN; Kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × ULN lub szacowany klirens kreatyniny > 50 mL/min (dla mężczyzn: Klirens kreatyniny = ((140 - wiek) × masa ciała) / (72 × kreatynina w surowicy); dla kobiet: Klirens kreatyniny = ((140 - wiek) × masa ciała) / (72 × kreatynina w surowicy) × 0,85; jednostka masy ciała: kg; jednostka kreatyniny w surowicy: mg/mL); Albumina w surowicy ≥ 30 g/L;

9. Brak poważnych chorób współistniejących, które skutkowałyby oczekiwanym czasem przeżycia < 5 lat;
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wykonać test ciążowy z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki, z wynikiem negatywnym, oraz wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia i przez 90 dni po jego zakończeniu. Dla mężczyzn, których partnerki są kobietami w wieku rozrodczym, muszą oni wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia i przez 90 dni po jego zakończeniu.
11. Zgoda na dostarczenie próbek krwi i/lub materiału histologicznego.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
2. Znana dodatniość HER2;
3. Pacjenci z niepożądanymi zdarzeniami z poprzednich terapii (z wyjątkiem łysienia), które nie ustąpiły do stopnia ≤ 1 (CTCAE v5.0);
4. Wywiad innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat lub współistniejące nowotwory złośliwe, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry i raka in situ szyjki macicy;
5. Wywiad niekontrolowanej padaczki, chorób ośrodkowego układu nerwowego lub zaburzeń psychicznych, gdy badacz ocenia, że ich nasilenie kliniczne może utrudniać podpisanie świadomej zgody lub wpływać na przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków doustnych;
6. Klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba serca, która nie jest dobrze kontrolowana, np.: (1) Objawowa choroba wieńcowa; (2) Niewydolność serca według New York Heart Association (NYHA) w klasie II lub gorszej lub ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające interwencji farmakologicznej; (3) Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy; (4) Odstęp QTc ≥ 450 ms u mężczyzn lub ≥ 470 ms u kobiet; (5) Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%;
7. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze/żylne w ciągu 6 miesięcy, takie jak udar mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna itp.;
8. Klinicznie istotne objawy krwawienia lub wyraźna skłonność do krwawień w ciągu 3 miesięcy, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawiący wrzód żołądka itp. Jeśli podczas badań przesiewowych wynik testu na krew utajoną w kale jest dodatni, dopuszcza się ponowne badanie; jeśli po ponownym badaniu wynik nadal jest dodatni, można wykonać gastroskopię zgodnie z wskazaniami klinicznymi (z wyjątkiem osób, u których gastroskopię wykonano w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją w celu wykluczenia takich stanów);
9. Znana dziedziczna lub nabyta skłonność do krwawień i zakrzepicy (np. pacjenci z hemofilią, zaburzeniami krzepnięcia, małopłytkowością itp.);
10. Pacjenci z niedrożnością górnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzeniami czynności fizjologicznej lub zespołem upośledzonego wchłaniania, które mogą wpływać na wchłanianie leków doustnych; pacjenci z wywiadem perforacji przewodu pokarmowego, ropnia wewnątrzbrzusznego lub niedrożności jelit w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub z wynikami obrazowania/objawami klinicznymi sugerującymi współistniejącą niedrożność jelit;
11. Nieprawidłowa funkcja krzepnięcia (INR > 2,0 lub czas protrombinowy > 16 sekund), ze skłonnością do krwawień lub otrzymujący leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe (dopuszcza się profilaktyczne stosowanie małych dawek aspiryny, heparyny drobnocząsteczkowej itp.);
12. Pacjenci z neurotoksycznością indukowaną chemioterapią, którzy według oceny badacza nie są odpowiedni do stosowania oksaliplatyny, nie mogą być włączeni do ramienia interwencyjnego 1; jednak pacjenci z jedynie utratą odruchów głębokich ścięgnistych (DTR) mogą nie być wykluczeni;
13. Pacjenci po przeszczepie narządu wymagający leczenia immunosupresyjnego; pacjenci, którzy stosowali leki immunosupresyjne lub ogólnoustrojowe kortykosteroidy w celach immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki (np. > 10 mg/dzień prednizonu lub równoważna dawka innych leków);
14. Aktywne owrzodzenia, niegojące się rany lub złamania;
15. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, które nie może być dobrze kontrolowane za pomocą leków hipotensyjnych (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg);
16. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub substancje pomocnicze; Badanie moczu wskazujące na białkomocz ≥ ++, z potwierdzonym wydalaniem białka w moczu w ciągu 24 godzin > 1,0 g;
17. Pacjenci z klinicznie objawowymi wysiękami w jamach surowiczych (w tym wodobrzuszem, wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym) wymagającymi leczenia objawowego; pacjenci z bezobjawowymi wysiękami w jamach surowiczych mogą być włączeni; pacjenci z objawowymi wysiękami w jamach surowiczych, które są dobrze kontrolowane po aktywnym postępowaniu, takim jak drenaż, mogą być włączeni według uznania badacza;
18. Aktywne zapalenie wątroby (dla wirusowego zapalenia wątroby typu B: HBsAg dodatni z HBV DNA ≥ 500 IU/ml; dla wirusowego zapalenia wątroby typu C: przeciwciała anty-HCV dodatnie z wiremią HCV > górna granica normy); pacjenci w fazie aktywnej infekcji wymagającej leczenia przeciwdrobnoustrojowego (np. leczenie przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybicze);
19. Obecnie występujące śródmiąższowe zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc, lub inne stany, które mogą zakłócać ocenę i postępowanie w przypadku płucnej toksyczności związanej z układem odpornościowym, takie jak zwłóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc, pylica, polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc, lub osoby z aktywnym zapaleniem płuc lub ciężkim upośledzeniem czynności płuc widocznym w badaniu TK przesiewowym; pacjenci z aktywną gruźlicą płuc;
20. Pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi lub wywiadem chorób autoimmunologicznych z potencjałem nawrotu (w tym, ale nie tylko, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy [uczestnicy, których stan jest kontrolowany za pomocą hormonalnej terapii zastępczej, mogą być włączeni]); pacjenci z chorobami skóry, które nie wymagają leczenia systemowego (np. bielactwo, łuszczyca, łysienie), cukrzycą typu 1 kontrolowaną insulinoterapią, lub osoby z wywiadem astmy dziecięcej, która całkowicie ustąpiła bez interwencji, mogą być włączeni; pacjenci z astmą wymagający interwencji za pomocą leków rozszerzających oskrzela nie mogą być włączeni.