PD1/TGFβ kombinációja EZH2-vel és kemoterápiával a gyomordaganat elsővonalbeli kezelésére

Bevonási kritériumok:

1. A betegek önkéntesen vállalják a vizsgálatban való részvételt és aláírják a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot;
2. Életkor ≥ 18 év;
3. ECOG PS pontszám 0-1;
4. Patológiailag igazolt gyomor/gyomor-nyelőcső átmeneti adenokarcinóma;
5. Klinikai stádiummeghatározás kontrasztanyaggal fokozott CT/MRI alapján (endoszkópos ultrahanggal és diagnosztikus laparoszkópiával szükség esetén). III-IV stádiumú (AJCC Gyomorrák TNM Stádiumozás 8. kiadása) nem reszekálható lokálisan előrehaladott vagy metastatikus betegségben szenvedő betegek; a kuratív műtét megvalósíthatóságát multidiszciplináris csoport (MDT) megbeszéléssel határozzák meg;
6. Betegek, akik korábban nem kaptak szisztémás terápiát előrehaladott betegségre;Megjegyzés: A neoadjuváns terápia nem számít terápiasornak. Ha a recidíva 6 hónapon belül következik be az adjuváns terápia befejezése után, az adjuváns terápia első vonalú terápiaként kerül meghatározásra. Ha a recidíva 6 hónapnál hosszabb idő után következik be az adjuváns terápia befejezése után, az adjuváns terápia nem számít terápiasornak.
7. Mérhető elváltozások, amelyek megfelelnek a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 verziójának;

8. A vizsgálati személyek alapvérkép- és biokémiai értékei megfelelnek az alábbi kritériumoknak (vérátömlesztés/vértermék nem történt, és granulocita kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) vagy más hematopoetikus növekedési faktor nem alkalmaztak korrekcióra az első adag előtt 14 napon belül):

   Hemoglobin ≥ 90 g/L; Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1.5×10^9/L; Trombocita ≥ 80×10^9/L; ALT, AST ≤ 2.5 × felső határérték (ULN); ha a betegnek májáttéte van, ALT és AST ≤ 5 × ULN; Szerum teljes bilirubin ≤ 1.5 × ULN; Szerum kreatinin (Cr) ≤ 1.5 × ULN vagy becsült kreatinin clearance > 50 mL/perc (Férfiaknál: Kreatinin clearance = ((140 - életkor) × testsúly) / (72 × szerum Cr); Nőknél: Kreatinin clearance = ((140 - életkor) × testsúly) / (72 × szerum Cr) × 0.85; Testsúly egysége: kg; Szerum Cr egysége: mg/mL); Szerum albumin ≥ 30 g/L;

9. Nincsenek súlyos egyidejű betegségek, amelyek < 5 éves várható élettartamot eredményeznének
10. A gyermekvállalásra képes női vizsgálati személyeknek 72 órán belül kell végezniük szerum terhességi tesztet az első adag előtt, negatív eredménnyel, és bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátló módszerek használatába a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 90 napig. Azoknak a férfi vizsgálati személyeknek, akiknek partnere gyermekvállalásra képes nő, bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátló módszerek használatába a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 90 napig.
11. Beleegyeznek vér- és/vagy szövettani minták biztosításába.

Kizárási kritériumok:

1. Terhes vagy szoptató nők;
2. Ismert HER2 pozitivitás;
3. Betegek, akiknél a korábbi kezelésekből származó mellékhatások (kivéve hajhullás) nem oldódtak fel ≤ 1. fokig (CTCAE v5.0);
4. Egyéb malignus betegségek előzményei az elmúlt 5 évben vagy egyidejű malignus betegségek, kivéve a gyógyult bőr bazális sejtes karcinómát és méhnyak carcinoma in situt;
5. Nem kontrollált epilepszia, központi idegrendszeri betegségek vagy mentális rendellenességek előzményei, ahol a vizsgálóvezető úgy ítéli meg, hogy a klinikai súlyosság akadályozhatja a tájékoztatott beleegyezés aláírását vagy befolyásolhatja a beteg oralis gyógyszeradherenciáját;
6. Klinikailag jelentős (azaz aktív) szívbetegség, amely nem jól kontrollált, például: (1) Tünetes szívkoszorúér-betegség; (2) New York Heart Association (NYHA) II. osztályú vagy rosszabb kongesztív szívelégtelenség vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres beavatkozást igényel; (3) Szívinfarktus az elmúlt 12 hónapban; (4) QTc intervallum ≥ 450 ms férfiaknál vagy ≥ 470 ms nőknél; (5) Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%;
7. Artériás/vénás trombózisos események 6 hónapon belül, például cerebrovascularis balesetek (beleértve átmeneti ischaemiás rohamot, agyvérzést, agyi infarktust), mélyvénás trombózis, tüdőembólia stb.;
8. Klinikailag jelentős vérzéses tünetek vagy határozott vérzési hajlam 3 hónapon belül, például gastrointestinalis vérzés, vérzéses gyomorfekély stb. Ha a szűrés során pozitív a széklet rejtett vére, megengedett az újravizsgálat; ha az újravizsgálat után még mindig pozitív, klinikai indikáció alapján végrehajtható gasztroszkópia (kivéve azokat, akiknél a bevonás előtt 3 hónapon belül gasztroszkópiát végeztek az ilyen állapotok kizárására);
9. Ismert örökletes vagy szerzett vérzési és trombózisos hajlamok (pl. hemofíliás betegek, véralvadási zavarok, trombocitopénia stb.);
10. Betegek felső gastrointestinalis obstrukcióval, abnormális fiziológiai funkcióval vagy malabszorpciós szindrómával, amely befolyásolhatja az oralis gyógyszerek felszívódását; betegek gastrointestinalis perforáció, intraabdominalis abscesszus vagy bélobstrukció előzményeivel az elmúlt 3 hónapban, vagy képalkotó vizsgálatok/klinikai tünetek alapján egyidejű bélobstrukcióra utaló; (Korrigálva a duplikált szöveget)
11. Abnormális véralvadási funkció (INR > 2.0 vagy protrombin idő > 16 másodperc), vérzési hajlammal vagy trombolitikus vagy antikoaguláns terápiát kapók (profilaktikus alacsony dózisú aspirin, alacsony molekulatömegű heparin stb. használata megengedett);
12. Kemoterápia által indukált neurotoxicitással rendelkező betegek, akiket a vizsgálóvezető alkalmatlannak ítél meg oxaliplatin használatra, nem vehetők fel az 1. intervenciós csoportba; azonban a betegek, akiknél csak mély ínreflex (DTR) hiány van, nem zárhatók ki;
13. Betegek, akik szervátültetésen estek át és immunszuppresszív terápiát igényelnek; betegek, akik immunszuppresszív gyógyszereket vagy szisztémás kortikoszteroidokat használtak immunszuppressziós célból az első adag előtt 14 napon belül (pl. > 10 mg/nap prednizolon vagy egyenértékű dózisú más gyógyszerek);
14. Aktív fekélyekkel, nem gyógyult sebekkel vagy törésekkel;
15. Betegek hypertoniával, amely antihypertoniás gyógyszerekkel nem jól kontrollálható (szisztolés vérnyomás ≥ 140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 90 Hgmm);
16. Ismert érzékenység bármely vizsgálati gyógyszerre vagy segédanyagra; Vizeletvizsgálat, amely ≥ ++ vizeletfehérjét mutat, megerősített 24 órás vizeletfehérje kiválasztás > 1.0 g;
17. Betegek klinikailag tünetes szerózus üregi folyadékgyülemmel (beleértve ascitest, pleuralis effúziót, pericardialis effúziót), amely szimptomatikus kezelést igényel; aszimptomatikus szerózus üregi folyadékgyülemmel rendelkező betegek bevonhatók; tünetes szerózus üregi folyadékgyülemmel rendelkező betegek, akiknél az aktív kezelés (pl. drénázás) után jól kontrolláltak, a vizsgálóvezető megítélése szerint bevonhatók;
18. Aktív hepatitis (hepatitis B esetén: HBsAg pozitív HBV DNA ≥ 500 IU/ml mellett; hepatitis C esetén: HCV antitest pozitív HCV vírus terhelés > felső határérték mellett); aktív fertőzési fázisban lévő betegek, akik antimikrobiális terápiát igényelnek (pl. antibakteriális vagy antimykotikus kezelés);
19. Jelenleg interstitialis pneumonia vagy interstitialis tüdőbetegség, vagy más állapotok, amelyek zavarhatják az immun-kapcsolt tüdőtoxicitás megítélését és kezelését, például tüdőfibrózis, szerveződő pneumonia, pneumokoniózis, gyógyszerkapcsolt pneumonia, idiopathiás pneumonia, vagy akiknél a szűrő CT aktív pneumoniát vagy súlyos tüdőfunkció-károsodást mutat; aktív tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek;
20. Aktív autoimmun betegségekkel rendelkező betegek vagy autoimmun betegségek előzményei recidíva potenciállal (beleértve, de nem kizárólagosan autoimmun hepatitis, interstitialis pneumonia, uveitis, enteritis, hypophysitis, vasculitis, nephritis, hyperthyreosis, hypothyreosis [a betegek, akiknél a hormonpótló terápiával kontrollálható az állapot, bevonhatók]); bőrbetegségekkel rendelkező betegek, amelyek nem igényelnek szisztémás kezelést (pl. vitiligo, psoriasis, alopecia), inzulin terápiával kontrollálható 1-es típusú diabetes mellitus, vagy akiknél a gyermekkori asztma előzménye teljesen feloldódott beavatkozás nélkül, bevonhatók; asztmás betegek, akik bronchusdilatátorokat igényelnek beavatkozáshoz, nem vehetők fel.