PD1/TGFβ i kombination med EZH2 og kemoterapi til første-linjes behandling af mavekraft

Inklusionskriterier:

1. Patienter, der frivilligt accepterer at deltage i denne undersøgelse og underskriver informeret samtykke;
2. Alder ≥ 18 år;
3. ECOG PS-score 0-1;
4. Patologisk bekræftet adenokarcinom i maven/gastroøsofageal overgang;
5. Klinisk stadieinddeling baseret på kontrastforstærket CT/MRI (med endoskopisk ultralyd og diagnostisk laparoskopi om nødvendigt). Patienter med stadium III-IV (8. udgave af AJCC's mavekarcinom TNM-stadieinddeling) ikke-resekabel lokal fremskreden eller metastatisk sygdom; gennemføreligheden af kurativ kirurgi for patienter afgøres af multidisciplinær team (MDT)-diskussion;
6. Patienter, der ikke tidligere har modtaget systemisk behandling for fremskreden sygdom; Bemærk: Neoadjuvant behandling tælles ikke som en behandlingslinje. Hvis recidiv opstår inden for 6 måneder efter afslutning af adjuvant behandling, defineres adjuvant behandling som første-linje behandling. Hvis recidiv opstår mere end 6 måneder efter afslutning af adjuvant behandling, tælles adjuvant behandling ikke som en behandlingslinje.
7. Har målbare læsioner, der opfylder Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1;

8. Deltagernes basislinje blodprøver og biokemiske indeks opfylder følgende kriterier (ingen blodtransfusion/blodprodukter modtaget, og ingen granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller andre hæmatopoietiske vækstfaktorer brugt til korrektion inden for 14 dage før første dosis):

   Hæmoglobin ≥ 90 g/L; Absolut neutrofil antal (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Trombocytter ≥ 80×10^9/L; ALT, AST ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN); hvis patienten har levermetastaser, ALT og AST ≤ 5 × ULN; Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; Serum kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller estimeret kreatininclearance > 50 mL/min (For mænd: Kreatininclearance = ((140 - alder) × vægt) / (72 × serum Cr); For kvinder: Kreatininclearance = ((140 - alder) × vægt) / (72 × serum Cr) × 0,85; Vægtenhed: kg; Serum Cr-enhed: mg/mL); Serum albumin ≥ 30 g/L;

9. Ingen alvorlige samtidige sygdomme, der ville resultere i en forventet levetid på < 5 år
10. Kvindelige deltagere med fødedygtighed skal gennemgå en serumgraviditetstest inden for 72 timer før første dosis, med et negativt resultat, og acceptere at anvende højeffektive præventionsmetoder under behandling og i 90 dage efter behandlingsafslutning. For mandlige deltagere, hvis partnere er kvinder med fødedygtighed, skal de acceptere at anvende højeffektive præventionsmetoder under behandling og i 90 dage efter behandlingsafslutning.
11. Accepterer at give blod- og/eller histologiske prøver.

Eksklusionskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinder;
2. Kendt HER2-positivitet;
3. Patienter med bivirkninger fra tidligere behandlinger (undtagen hårtab), der ikke er aftaget til ≤ Grad 1 (CTCAE v5.0);
4. Historie med andre ondartede sygdomme inden for de sidste 5 år eller samtidige ondartede sygdomme, undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden og carcinoma in situ i livmoderhalsen;
5. Historie med ukontrolleret epilepsi, centralnervesystem-sygdomme eller psykiske lidelser, hvor undersøgeren vurderer, at den kliniske alvorlighed kan hindre underskrivelsen af informeret samtykke eller påvirke patientens overholdelse af orale lægemidler;
6. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) hjertesygdom, der ikke er velkontrolleret, såsom: (1) Symptomatisk koronar hjertesygdom; (2) New York Heart Association (NYHA) Klasse II eller værre kongestivt hjertesvigt eller svære arytmier, der kræver medicinsk intervention; (3) Myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder; (4) QTc-interval ≥ 450 ms hos mænd eller ≥ 470 ms hos kvinder; (5) Venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) < 50%;
7. Arterielle/venøse trombotiske hændelser inden for 6 måneder, såsom cerebrovaskulære ulykker (inklusive transitorisk iskæmisk anfald, cerebral blødning, cerebral infarkt), dyb venetrombose, lungeemboli osv.;
8. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller defineret blødningstendens inden for 3 måneder, såsom gastrointestinal blødning, blødende mavesår osv. Hvis okkult blod i afføringen er positivt under screening, er genundersøgelse tilladt; hvis stadig positiv efter genundersøgelse, kan gastroskopi udføres som klinisk indikeret (undtagen dem, der har gennemgået gastroskopi inden for 3 måneder før inddækning for at udelukke sådanne tilstande);
9. Kendt arvelig eller erhvervet blødning og trombosetendens (f.eks. patienter med hæmofili, koagulopati, trombocytopeni osv.);
10. Patienter med øvre gastrointestinal obstruktion, unormal fysiologisk funktion eller malabsorptionssyndrom, der kan påvirke absorptionen af orale lægemidler; patienter med historie om gastrointestinal perforation, intraabdominalt abscess eller tarmobstruktion inden for de sidste 3 måneder, eller med billeddiagnostiske fund/kliniske symptomer, der tyder på samtidig tarmobstruktion;
11. Unormal koagulationsfunktion (INR > 2,0 eller protrombintid > 16 sekunder), med blødningstendens eller modtager trombolytisk eller antikoagulant terapi (profylaktisk brug af lavdosis aspirin, lavmolekylært heparin osv. er tilladt);
12. Patienter med kemoterapi-induceret neurotoksisitet, som undersøgeren vurderer som uegnet til oxaliplatin-brug, kan ikke inkluderes i Interventionsarm 1; dog kan patienter med kun dybe senerelfleks (DTR)-tab muligvis ikke udelukkes;
13. Patienter, der har gennemgået organtransplantation og kræver immunsuppressiv terapi; patienter, der har brugt immunsuppressive lægemidler eller systemiske kortikosteroider til immunsuppressivt formål inden for 14 dage før første dosis (f.eks. > 10 mg/dag prednison eller ækvivalent dosis af andre lægemidler);
14. Med aktive sår, uhelbredte sår eller frakturer;
15. Patienter med hypertension, der ikke kan velkontrolleres med antihypertensiv medicin (systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg);
16. Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidler eller hjælpestoffer; Urinanalyse, der indikerer urinprotein ≥ ++, med bekræftet 24-timers urinproteinudskillelse > 1,0 g;
17. Patienter med klinisk symptomatiske serøse hulrumseffusioner (inklusive ascites, pleural effusion, pericardial effusion), der kræver symptomatisk håndtering; asymptomatiske serøse hulrumseffusionspatienter må inddækkes; patienter med symptomatiske serøse hulrumseffusioner, der er velkontrollerede efter aktiv håndtering såsom drainage, kan inddækkes efter undersøgerens skøn;
18. Aktiv hepatitis (for hepatitis B: HBsAg positiv med HBV DNA ≥ 500 IU/ml; for hepatitis C: HCV antistof positiv med HCV viral belastning > øvre normalgrænse); patienter i aktiv infektionsfase, der kræver antimikrobiel terapi (f.eks. antibakteriel eller antimykotisk behandling);
19. Har i øjeblikket interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lungesygdom, eller andre tilstande, der kan forstyrre vurderingen og håndteringen af immun-relateret pulmonal toksicitet, såsom lungefibrose, organiserende lungebetændelse, pneumokoniose, lægemiddel-relateret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse, eller dem med aktiv lungebetændelse eller svær lungefunktionsnedsættelse vist ved screening CT; patienter med aktiv tuberkulose;
20. Patienter med aktive autoimmune sygdomme eller en historie med autoimmune sygdomme med potentiale for recidiv (inkluderet men ikke begrænset til autoimmun hepatitis, interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyreose, hypothyreose [deltagere, hvis tilstand er kontrollerbar med hormon-substitutionsbehandling, kan inkluderes]); patienter med hudlidelser, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, hårtab), type 1 diabetes mellitus kontrollerbar med insulinbehandling, eller dem med en historie med barndomsastma, der er helt aftaget uden nogen intervention, kan inddækkes; astmatikere, der kræver bronkodilatatorer til intervention, kan ikke inddækkes.