PD1/TGFβ Em Combinação Com EZH2 E Quimioterapia Para Tratamento De Primeira Linha Do Cancro Gástrico

Critérios de Inclusão:

1. Doentes que concordem voluntariamente em participar neste estudo e assinem o formulário de consentimento informado;
2. Idade ≥ 18 anos;
3. Pontuação ECOG PS 0-1;
4. Adenocarcinoma do estômago/junção gastroesofágica confirmado patologicamente;
5. Estadiamento clínico baseado em TC/RM com contraste (com ultrassonografia endoscópica e laparoscopia diagnóstica se necessário). Doentes com doença localmente avançada não ressecável ou metastática estadio III-IV (8.ª edição da Estadiação TNM do Cancro Gástrico da AJCC); a viabilidade de cirurgia curativa para os doentes é determinada por discussão da equipa multidisciplinar (EMD);
6. Doentes que não tenham recebido previamente terapia sistémica para doença avançada; Nota: A terapia neoadjuvante não é contabilizada como uma linha de terapia. Se a recorrência ocorrer dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante, a terapia adjuvante é definida como terapia de primeira linha. Se a recorrência ocorrer mais de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante, a terapia adjuvante não é contabilizada como uma linha de terapia.
7. Apresentar lesões mensuráveis que cumpram os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1;

8. Os índices hematológicos e bioquímicos basais dos participantes cumprem os seguintes critérios (sem receber transfusão de sangue/produtos sanguíneos, e sem uso de fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) ou outros fatores de crescimento hematopoiético para correção dentro de 14 dias antes da primeira dose):

   Hemoglobina ≥ 90 g/L; Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×10^9/L; Plaquetas ≥ 80×10^9/L; ALT, AST ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN); se o doente tiver metastização hepática, ALT e AST ≤ 5 × LSN; Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN; Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou depuração estimada de creatinina > 50 mL/min (Para homens: Depuração de creatinina = ((140 - idade) × peso) / (72 × Cr sérica); Para mulheres: Depuração de creatinina = ((140 - idade) × peso) / (72 × Cr sérica) × 0,85; Unidade de peso: kg; Unidade de Cr sérica: mg/mL); Albumina sérica ≥ 30 g/L;

9. Sem doenças concomitantes graves que resultem numa esperança de vida < 5 anos;
10. As participantes do sexo feminino com potencial de procriação devem realizar um teste de gravidez sérico nas 72 horas anteriores à primeira dose, com resultado negativo, e concordar em usar métodos altamente eficazes de contraceção durante o tratamento e durante 90 dias após o término do tratamento. Para os participantes do sexo masculino cujas parceiras são mulheres com potencial de procriação, devem concordar em usar métodos altamente eficazes de contraceção durante o tratamento e durante 90 dias após o término do tratamento.
11. Concordar em fornecer amostras de sangue e/ou histológicas.

Critérios de Exclusão:

1. Mulheres grávidas ou a amamentar;
2. Positividade conhecida para HER2;
3. Doentes com eventos adversos de tratamentos anteriores (exceto alopécia) que não tenham resolvido para ≤ Grau 1 (CTCAE v5.0);
4. História de outras doenças malignas nos últimos 5 anos ou doenças malignas concomitantes, exceto carcinoma basocelular da pele curado e carcinoma in situ do colo do útero;
5. História de epilepsia não controlada, doenças do sistema nervoso central ou perturbações mentais, onde o investigador considere que a gravidade clínica pode impedir a assinatura do consentimento informado ou afetar a adesão do doente à medicação oral;
6. Doença cardíaca clinicamente significativa (ou seja, ativa) que não esteja bem controlada, como: (1) Doença coronária sintomática; (2) Insuficiência cardíaca congestiva Classe II ou pior da New York Heart Association (NYHA) ou arritmias graves que requeiram intervenção medicamentosa; (3) Enfarte do miocárdio nos últimos 12 meses; (4) Intervalo QTc ≥ 450 ms em homens ou ≥ 470 ms em mulheres; (5) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
7. Eventos trombóticos arteriais/venosos dentro de 6 meses, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataque isquémico transitório, hemorragia cerebral, enfarte cerebral), trombose venosa profunda, embolia pulmonar, etc.;
8. Sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou tendência hemorrágica definida dentro de 3 meses, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, etc. Se o sangue oculto nas fezes for positivo durante o rastreio, é permitida uma reavaliação; se permanecer positivo após reavaliação, pode ser realizada gastroscopia conforme indicado clinicamente (exceto aqueles que realizaram gastroscopia dentro de 3 meses antes da inclusão para excluir tais condições);
9. Tendências hemorrágicas e trombóticas hereditárias ou adquiridas conhecidas (por exemplo, doentes com hemofilia, coagulopatia, trombocitopenia, etc.);
10. Doentes com obstrução do trato gastrointestinal superior, função fisiológica anormal ou síndrome de má absorção que possa afetar a absorção de medicação oral; doentes com história de perfuração gastrointestinal, abcesso intra-abdominal ou obstrução intestinal nos últimos 3 meses, ou com achados de imagem/sintomas clínicos que sugiram obstrução intestinal concomitante;
11. Função de coagulação anormal (INR > 2,0 ou tempo de protrombina > 16 segundos), com tendência hemorrágica ou a receber terapia trombolítica ou anticoagulante (é permitido o uso profilático de aspirina em baixa dose, heparina de baixo peso molecular, etc.);
12. Doentes com neurotoxicidade induzida por quimioterapia que o investigador considere inadequados para uso de oxaliplatina não podem ser incluídos no Braço de Intervenção 1; no entanto, doentes com apenas perda de reflexo tendinoso profundo (RTP) podem não ser excluídos;
13. Doentes que tenham sido submetidos a transplante de órgãos e requeiram terapia imunossupressora; doentes que tenham usado fármacos imunossupressores ou corticosteroides sistémicos para fins imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose (por exemplo, > 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outros fármacos);
14. Com úlceras ativas, feridas não cicatrizadas ou fraturas;
15. Doentes com hipertensão que não possa ser bem controlada com medicação anti-hipertensora (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg);
16. Hipersensibilidade conhecida a qualquer fármaco em investigação ou excipientes; Análise urinária indicando proteína urinária ≥ ++, com excreção de proteína urinária de 24 horas confirmada > 1,0 g;
17. Doentes com derrames em cavidades serosas clinicamente sintomáticos (incluindo ascite, derrame pleural, derrame pericárdico) que requeiram manejo sintomático; doentes com derrames em cavidades serosas assintomáticos são permitidos para inclusão; doentes com derrames em cavidades serosas sintomáticos que estejam bem controlados após manejo ativo como drenagem podem ser incluídos a critério do investigador;
18. Hepatite ativa (para hepatite B: HBsAg positivo com DNA do VHB ≥ 500 UI/ml; para hepatite C: anticorpo do VHC positivo com carga viral do VHC > limite superior do normal); doentes em fase de infeção ativa que requeiram terapia antimicrobiana (por exemplo, tratamento antibacteriano ou antifúngico);
19. Atualmente com pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial, ou outras condições que possam interferir com o julgamento e manejo da toxicidade pulmonar relacionada com imunidade, como fibrose pulmonar, pneumonia organizativa, pneumoconiose, pneumonia relacionada com fármacos, pneumonia idiopática, ou aqueles com pneumonia ativa ou comprometimento grave da função pulmonar mostrado por TC de rastreio; doentes com tuberculose pulmonar ativa;
20. Doentes com doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes com potencial de recorrência (incluindo, mas não limitado a, hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo [participantes cuja condição seja controlável com terapia de reposição hormonal podem ser incluídos]); doentes com doenças de pele que não requeiram tratamento sistémico (por exemplo, vitiligo, psoríase, alopécia), diabetes mellitus tipo 1 controlável com terapia com insulina, ou aqueles com história de asma na infância que tenha resolvido completamente sem qualquer intervenção podem ser incluídos; doentes asmáticos que requeiram broncodilatadores para intervenção não podem ser incluídos.