PD1/TGFβ联合EZH2与化疗用于胃癌一线治疗

纳入标准：

1. 患者自愿同意参加本研究并签署知情同意书；
2. 年龄 ≥ 18 岁；
3. ECOG PS 评分 0-1；
4. 经病理学证实的胃/胃食管结合部腺癌；
5. 基于增强CT/MRI的临床分期（必要时行内镜超声和诊断性腹腔镜检查）。 患者为 III-IV 期（AJCC 胃癌 TNM 分期第 8 版）不可切除的局部晚期或转移性疾病；患者是否可行根治性手术由多学科团队（MDT）讨论决定；
6. 既往未接受过针对晚期疾病的系统性治疗；注：新辅助治疗不计为一线治疗。 若辅助治疗完成后 6 个月内复发，则该辅助治疗定义为一线治疗。 若辅助治疗完成 6 个月后复发，则该辅助治疗不计为一线治疗。
7. 具有符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版的可测量病灶；

8. 受试者基线血常规及生化指标符合以下标准（首次给药前 14 天内未接受输血/血制品，且未使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他造血生长因子进行纠正）：

   血红蛋白 ≥ 90 g/L；绝对中性粒细胞计数（ANC） ≥ 1.5×10^9/L；血小板 ≥ 80×10^9/L；ALT、AST ≤ 2.5 × 正常值上限（ULN）；若患者存在肝转移，则 ALT、AST ≤ 5 × ULN；血清总胆红素 ≤ 1.5 × ULN；血清肌酐（Cr） ≤ 1.5 × ULN 或估算肌酐清除率 > 50 mL/min（男性：肌酐清除率 = ((140 - 年龄) × 体重) / (72 × 血清 Cr)；女性：肌酐清除率 = ((140 - 年龄) × 体重) / (72 × 血清 Cr) × 0.85；体重单位：kg；血清 Cr 单位：mg/mL）；血清白蛋白 ≥ 30 g/L；

9. 无严重合并疾病导致预期寿命 < 5 年
10. 有生育潜力的女性受试者必须在首次给药前 72 小时内进行血清妊娠试验，结果为阴性，并同意在治疗期间及治疗结束后 90 天内使用高效避孕方法。 对于伴侣为有生育潜力女性的男性受试者，必须同意在治疗期间及治疗结束后 90 天内使用高效避孕方法。
11. 同意提供血液和/或组织学标本。

排除标准：

1. 妊娠或哺乳期女性；
2. 已知 HER2 阳性；
3. 既往治疗引起的毒性（脱发除外）未恢复至 ≤ 1 级（CTCAE v5.0）；
4. 过去 5 年内有其他恶性肿瘤病史或同时患有其他恶性肿瘤，已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外；
5. 有未控制的癫痫、中枢神经系统疾病或精神疾病史，研究者判断其临床严重程度可能妨碍签署知情同意书或影响患者口服药物的依从性；
6. 有临床意义（即活动性）且未得到良好控制的心脏疾病，例如：（1）有症状的冠心病；（2）纽约心脏协会（NYHA）II 级或更差的充血性心力衰竭或需要药物干预的严重心律失常；（3）过去 12 个月内发生心肌梗死；（4）男性 QTc 间期 ≥ 450 ms 或女性 ≥ 470 ms；（5）左心室射血分数（LVEF） < 50%；
7. 6 个月内发生动脉/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓、肺栓塞等；
8. 3 个月内有临床意义的出血症状或明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡等。 若筛选时粪便潜血阳性，允许复查；复查仍为阳性者，可根据临床指征进行胃镜检查（入组前 3 个月内已行胃镜检查排除此类情况者除外）；
9. 已知有遗传性或获得性出血和血栓倾向（如血友病、凝血功能障碍、血小板减少症等患者）；
10. 存在上消化道梗阻、生理功能异常或可能影响口服药物吸收的吸收不良综合征的患者；过去 3 个月内有胃肠道穿孔、腹腔脓肿或肠梗阻病史，或有影像学表现/临床症状提示并发肠梗阻的患者；
11. 凝血功能异常（INR > 2.0 或凝血酶原时间 > 16 秒），有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗（允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素等）；
12. 研究者判断存在化疗引起的神经毒性且不适合使用奥沙利铂的患者不能纳入干预组 1；但仅存在深肌腱反射（DTR）消失的患者可能不被排除；
13. 曾接受器官移植且需要免疫抑制治疗的患者；首次给药前 14 天内因免疫抑制目的使用过免疫抑制药物或全身性皮质类固醇的患者（如 > 10 mg/天泼尼松或其他等效剂量药物）；
14. 存在活动性溃疡、未愈合伤口或骨折；
15. 抗高血压药物无法良好控制的高血压患者（收缩压 ≥ 140 mmHg 或舒张压 ≥ 90 mmHg）；
16. 已知对任何研究药物或辅料过敏；尿常规提示尿蛋白 ≥ ++，且确认 24 小时尿蛋白排泄 > 1.0 g；
17. 存在需要对症处理的临床有症状的浆膜腔积液（包括腹水、胸腔积液、心包积液）的患者；无症状的浆膜腔积液患者允许入组；有症状的浆膜腔积液经积极引流等处理后得到良好控制的患者，经研究者判断可入组；
18. 活动性肝炎（乙型肝炎：HBsAg 阳性且 HBV DNA ≥ 500 IU/ml；丙型肝炎：HCV 抗体阳性且 HCV 病毒载量 > 正常值上限）；处于活动性感染期需要抗微生物治疗的患者（如抗菌或抗真菌治疗）；
19. 目前患有间质性肺炎或间质性肺病，或可能干扰免疫相关肺毒性判断和处理的其他情况，如肺纤维化、机化性肺炎、尘肺、药物性肺炎、特发性肺炎，或筛选 CT 显示活动性肺炎或严重肺功能损害的患者；活动性肺结核患者；
20. 患有活动性自身免疫性疾病或有复发潜能的自身免疫性疾病史（包括但不限于自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退[病情可通过激素替代疗法控制的受试者可纳入]）；患有无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病、脱发）、可通过胰岛素疗法控制的 1 型糖尿病，或儿童期哮喘史已完全缓解且无需任何干预的患者可入组；需要支气管扩张剂干预的哮喘患者不能入组。