PD1/TGFβ i kombinasjon med EZH2 og kjemoterapi for første-linje behandling av magekreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter samtykker frivillig til å delta i denne studien og signerer informert samtykkeskjema;
2. Alder ≥ 18 år;
3. ECOG PS-score 0-1;
4. Patologisk bekreftet adenokarsinom i magesekk/gastroøsofageal overgang;
5. Klinisk stadieinndeling basert på kontrastforsterket CT/MRI (med endoskopisk ultralyd og diagnostisk laparoskopi om nødvendig). Pasienter med stadium III–IV (8. utgave av AJCC Gastric Cancer TNM Staging) ikke-resektable lokalt avanserte eller metastatiske sykdommer; muligheten for kurativ kirurgi for pasientene avgjøres gjennom multidisciplinær team (MDT)-diskusjon;
6. Pasienter som ikke tidligere har mottatt systemisk behandling for avansert sykdom;Merk: Neoadjuvant behandling regnes ikke som en behandlingslinje. Hvis tilbakefall oppstår innen 6 måneder etter fullført adjuvansbehandling, defineres adjuvansbehandlingen som første-linje behandling. Hvis tilbakefall oppstår mer enn 6 måneder etter fullført adjuvansbehandling, regnes ikke adjuvansbehandlingen som en behandlingslinje.
7. Har målbare lesjoner som oppfyller Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1;

8. Deltakernes baseline blodprøver og biokjemiske indekser oppfyller følgende kriterier (ingen blodoverføring/blodprodukter mottatt, og ingen granulocytkoloni-stimulerende faktor (G-CSF) eller andre hematopoetiske vekstfaktorer brukt for korreksjon innen 14 dager før første dose):

   Hemoglobin ≥ 90 g/L; Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Trombocytter ≥ 80×10^9/L; ALT, AST ≤ 2,5 × øvre normalgrense (ULN); hvis pasienten har levermetastaser, ALT og AST ≤ 5 × ULN; Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; Serum kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller estimert kreatininklarering > 50 mL/min (For menn: Kreatininklarering = ((140 – alder) × vekt) / (72 × serum Cr); For kvinner: Kreatininklarering = ((140 – alder) × vekt) / (72 × serum Cr) × 0,85; Vektenhet: kg; Serum Cr-enhet: mg/mL); Serum albumin ≥ 30 g/L;

9. Ingen alvorlige samtidige sykdommer som vil resultere i en forventet levetid på < 5 år
10. Kvinnelige deltakere med barnepotensial må gjennomgå en serum graviditetstest innen 72 timer før første dose, med negativt resultat, og samtykke til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandling og i 90 dager etter behandlingsslutt. For mannlige deltakere hvis partnere er kvinner med barnepotensial, må de samtykke til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandling og i 90 dager etter behandlingsslutt.
11. Samtykke til å gi blod- og/eller histologiske prøver.

Eksklusjonskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinner;
2. Kjent HER2-positivitet;
3. Pasienter med bivirkninger fra tidligere behandlinger (unntatt hårtap) som ikke har bedret seg til ≤ Grad 1 (CTCAE v5.0);
4. Historie med andre ondartede sykdommer innen de siste 5 årene eller samtidige ondartede sykdommer, unntatt helbredet basalcellekarsinom i huden og carcinoma in situ i livmorhalsen;
5. Historie med ukontrollert epilepsi, sentralnervesystem-sykdommer eller psykiske lidelser, hvor forskeren vurderer at den kliniske alvorlighetsgraden kan hindre signering av informert samtykke eller påvirke pasientens overholdelse av orale medisiner;
6. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) hjerte- og karsykdom som ikke er godt kontrollert, som: (1) Symptomatisk koronar hjertesykdom; (2) New York Heart Association (NYHA) klasse II eller verre kongestiv hjertesvikt eller alvorlige arytmier som krever medikamentell intervensjon; (3) Hjerteinfarkt innen de siste 12 månedene; (4) QTc-intervall ≥ 450 ms for menn eller ≥ 470 ms for kvinner; (5) Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50%;
7. Arterielle/venøse trombotiske hendelser innen 6 måneder, som cerebrovaskulære ulykker (inkludert forbigående iskemisk anfall, cerebral blødning, cerebral infarkt), dyp venetrombose, lungeemboli, etc.;
8. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller tydelig blødningstendens innen 3 måneder, som gastrointestinal blødning, blødende magesår, etc. Hvis okkult blod i avføring er positivt under screening, er en nyundersøkelse tillatt; hvis fortsatt positiv etter nyundersøkelse, kan gastroskopi utføres som klinisk indikert (unntatt de som har gjennomgått gastroskopi innen 3 måneder før inkludering for å utelukke slike tilstander);
9. Kjent arvelig eller ervervet blødnings- og trombosetendens (f.eks. pasienter med hemofili, koagulopati, trombocytopeni, etc.);
10. Pasienter med øvre gastrointestinal obstruksjon, unormal fysiologisk funksjon eller malabsorpsjonssyndrom som kan påvirke opptaket av orale medisiner; pasienter med historie om gastrointestinal perforasjon, intraabdominalt absces eller tarmobstruksjon innen de siste 3 månedene, eller med bildefunn/kliniske symptomer som tyder på samtidig tarmobstruksjon;
11. Unormal koagulasjonsfunksjon (INR > 2,0 eller protrombintid > 16 sekunder), med blødningstendens eller mottar trombolytisk eller antikoagulant terapi (profylaktisk bruk av lavdose aspirin, lavmolekylvekt heparin, etc., er tillatt);
12. Pasienter med kjemoterapi-indusert nevrotoksisitet som forskeren vurderer som upassende for oksaliplatinbruk kan ikke inkluderes i Intervensjonsarm 1; imidlertid kan pasienter med kun tap av dype senereflekser (DTR) ikke utelukkes;
13. Pasienter som har gjennomgått organtransplantasjon og krever immunsuppressiv terapi; pasienter som har brukt immunsuppressive legemidler eller systemiske kortikosteroider for immunsuppressivt formål innen 14 dager før første dose (f.eks. > 10 mg/dag prednison eller ekvivalent dose av andre legemidler);
14. Med aktive sår, uhelbredede sår eller brudd;
15. Pasienter med hypertensjon som ikke kan godt kontrolleres med antihypertensive medisiner (systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg);
16. Kjent overfølsomhet for noen av undersøkelsesmedikamentene eller hjelpestoffene; Urinanalyse som indikerer urinprotein ≥ ++, med bekreftet 24-timers urinproteinutskillelse > 1,0 g;
17. Pasienter med klinisk symptomatiske serøse hulromseffusjoner (inkludert ascites, pleural effusjon, perikardial effusjon) som krever symptomatisk håndtering; asymptomatiske serøse hulromseffusjonspasienter har lov til å delta; pasienter med symptomatiske serøse hulromseffusjoner som er godt kontrollert etter aktiv håndtering som drenering kan inkluderes etter forskerens skjønn;
18. Aktiv hepatitt (for hepatitt B: HBsAg positiv med HBV DNA ≥ 500 IU/ml; for hepatitt C: HCV antistoff positiv med HCV viral last > øvre normalgrense); pasienter i aktiv infeksjonsfase som krever antimikrobiell terapi (f.eks. antibakteriell eller antimykotisk behandling);
19. For tiden har interstitiell pneumoni eller interstitiell lungesykdom, eller andre tilstander som kan forstyrre vurderingen og håndteringen av immunrelatert pulmonal toksisitet, som lungfibrose, organiserende pneumoni, pneumokoniose, legemiddelrelatert pneumoni, idiopatisk pneumoni, eller de med aktiv pneumoni eller alvorlig lungefunksjonsnedsettelse vist ved screening CT; pasienter med aktiv tuberkulose;
20. Pasienter med aktive autoimmunsykdommer eller en historie med autoimmunsykdommer med potensial for tilbakefall (inkludert men ikke begrenset til autoimmun hepatitt, interstitiell pneumoni, uveitt, enteritt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hyperthyreose, hypotyreose [deltakere hvis tilstand er kontrollerbar med hormonerstattende terapi kan inkluderes]); pasienter med hudlidelser som ikke krever systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, alopesi), type 1 diabetes mellitus kontrollerbar med insulinbehandling, eller de med en historie med barneastma som har helt opphørt uten noen intervensjon kan delta; astmatikere som krever bronkodilatatorer for intervensjon kan ikke delta.