PD1/TGFβ en combinaison avec EZH2 et chimiothérapie pour le traitement de première ligne du cancer gastrique

Critères d'inclusion :

1. Les patients acceptent volontairement de participer à cette étude et signent le formulaire de consentement éclairé ;
2. Âge ≥ 18 ans ;
3. Score ECOG PS 0-1 ;
4. Adénocarcinome de l'estomac/du cardia confirmé par anatomo-pathologie ;
5. Stadification clinique basée sur un scanner/IRM avec injection de produit de contraste (avec écho-endoscopie et laparoscopie diagnostique si nécessaire). Patients présentant une maladie localement avancée non résécable ou métastatique de stade III-IV (8ème édition de la classification TNM de l'AJCC pour le cancer gastrique) ; la faisabilité d'une chirurgie curative pour les patients est déterminée par une discussion d'équipe multidisciplinaire (EMD) ;
6. Patients n'ayant jamais reçu de traitement systémique pour une maladie avancée ; Remarque : La thérapie néoadjuvante n'est pas comptée comme une ligne de traitement. Si une récidive survient dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant, le traitement adjuvant est défini comme une thérapie de première ligne. Si une récidive survient plus de 6 mois après la fin du traitement adjuvant, le traitement adjuvant n'est pas compté comme une ligne de traitement.
7. Présence de lésions mesurables répondant aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1 ;

8. Les paramètres hématologiques et biochimiques de base des sujets répondent aux critères suivants (aucune transfusion/sang ou produit sanguin reçu, et aucun facteur de croissance hématopoïétique comme le G-CSF utilisé pour correction dans les 14 jours précédant la première dose) :

   Hémoglobine ≥ 90 g/L ; Numération des neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5×10^9/L ; Plaquettes ≥ 80×10^9/L ; ALT, AST ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (ULN) ; si le patient présente des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × ULN ; Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × ULN ; Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × ULN ou clairance de la créatinine estimée > 50 mL/min (Pour les hommes : Clairance de la créatinine = ((140 - âge) × poids) / (72 × Cr sérique) ; Pour les femmes : Clairance de la créatinine = ((140 - âge) × poids) / (72 × Cr sérique) × 0,85 ; Unité de poids : kg ; Unité de Cr sérique : mg/mL) ; Albumine sérique ≥ 30 g/L ;

9. Aucune maladie concomitante grave entraînant une espérance de vie < 5 ans ;
10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique dans les 72 heures précédant la première dose, avec un résultat négatif, et accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement et pendant 90 jours après la fin du traitement. Pour les sujets masculins dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer, ils doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement et pendant 90 jours après la fin du traitement.
11. Acceptation de fournir des échantillons sanguins et/ou histologiques.

Critères d'exclusion :

1. Femmes enceintes ou allaitantes ;
2. Positivité HER2 connue ;
3. Patients présentant des événements indésirables liés aux traitements antérieurs (sauf l'alopécie) qui ne sont pas résolus à ≤ Grade 1 (CTCAE v5.0) ;
4. Antécédents d'autres maladies malignes au cours des 5 dernières années ou maladies malignes concomitantes, à l'exception du carcinome basocellulaire cutané guéri et du carcinome in situ du col de l'utérus ;
5. Antécédents d'épilepsie non contrôlée, de maladies du système nerveux central ou de troubles mentaux, où l'investigateur juge que la sévérité clinique peut entraver la signature du consentement éclairé ou affecter l'adhésion du patient aux médicaments oraux ;
6. Maladie cardiaque cliniquement significative (c'est-à-dire active) non bien contrôlée, telle que : (1) Coronaropathie symptomatique ; (2) Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou pire selon la New York Heart Association (NYHA) ou arythmies sévères nécessitant une intervention médicamenteuse ; (3) Infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois ; (4) Intervalle QTc ≥ 450 ms chez les hommes ou ≥ 470 ms chez les femmes ; (5) Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
7. Événements thrombotiques artériels/veineux au cours des 6 derniers mois, tels que accidents vasculaires cérébraux (y compris accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral), thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, etc. ;
8. Symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou tendance hémorragique définie au cours des 3 derniers mois, tels que saignement gastro-intestinal, ulcère gastrique hémorragique, etc. Si le test de sang occulte fécal est positif lors du dépistage, une nouvelle vérification est autorisée ; si toujours positif après vérification, une gastroscopie peut être réalisée selon les indications cliniques (sauf ceux ayant subi une gastroscopie dans les 3 mois avant l'inclusion pour exclure de telles conditions) ;
9. Tendance hémorragique et thrombotique héréditaire ou acquise connue (par exemple, patients hémophiles, troubles de la coagulation, thrombocytopénie, etc.) ;
10. Patients présentant une obstruction du tractus gastro-intestinal supérieur, une fonction physiologique anormale ou un syndrome de malabsorption pouvant affecter l'absorption des médicaments oraux ; patients avec antécédents de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou d'occlusion intestinale au cours des 3 derniers mois, ou avec des résultats d'imagerie/symptômes cliniques suggérant une occlusion intestinale concomitante ;
11. Fonction de coagulation anormale (INR > 2,0 ou temps de prothrombine > 16 secondes), avec tendance hémorragique ou recevant un traitement thrombolytique ou anticoagulant (l'utilisation prophylactique de faibles doses d'aspirine, d'héparine de bas poids moléculaire, etc., est autorisée) ;
12. Patients présentant une neurotoxicité induite par la chimiothérapie jugés par l'investigateur comme inadaptés à l'utilisation d'oxaliplatine ne peuvent pas être inclus dans le Bras d'Intervention 1 ; cependant, les patients présentant uniquement une perte des réflexes ostéotendineux (DTR) peuvent ne pas être exclus ;
13. Patients ayant subi une transplantation d'organe et nécessitant un traitement immunosuppresseur ; patients ayant utilisé des médicaments immunosuppresseurs ou des corticostéroïdes systémiques à des fins immunosuppressives dans les 14 jours précédant la première dose (par exemple, > 10 mg/jour de prednisone ou dose équivalente d'autres médicaments) ;
14. Présence d'ulcères actifs, de plaies non cicatrisées ou de fractures ;
15. Patients présentant une hypertension non contrôlable avec des médicaments antihypertenseurs (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg) ;
16. Hypersensibilité connue à tout médicament expérimental ou excipient ; Analyse d'urine indiquant une protéinurie ≥ ++, avec une excrétion urinaire de protéines sur 24 heures confirmée > 1,0 g ;
17. Patients présentant des épanchements séreux cliniquement symptomatiques (y compris ascite, épanchement pleural, épanchement péricardique) nécessitant une prise en charge symptomatique ; les patients avec des épanchements séreux asymptomatiques sont autorisés à participer ; les patients avec des épanchements séreux symptomatiques bien contrôlés après une prise en charge active comme un drainage peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur ;
18. Hépatite active (pour l'hépatite B : HBsAg positif avec ADN du VHB ≥ 500 UI/ml ; pour l'hépatite C : anticorps anti-VHC positif avec charge virale du VHC > limite supérieure de la normale) ; patients en phase d'infection active nécessitant un traitement antimicrobien (par exemple, traitement antibactérien ou antifongique) ;
19. Présence actuelle de pneumonie interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle, ou d'autres conditions pouvant interférer avec le jugement et la gestion de la toxicité pulmonaire liée à l'immunité, telles que fibrose pulmonaire, pneumonie organisée, pneumoconiose, pneumonie médicamenteuse, pneumonie idiopathique, ou ceux présentant une pneumonie active ou une altération sévère de la fonction pulmonaire montrée par le scanner de dépistage ; patients avec une tuberculose pulmonaire active ;
20. Patients avec des maladies auto-immunes actives ou des antécédents de maladies auto-immunes avec un potentiel de récidive (y compris mais sans s'y limiter : hépatite auto-immune, pneumonie interstitielle, uvéite, entérite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie [les sujets dont la condition est contrôlable avec un traitement hormonal substitutif peuvent être inclus]) ; patients avec des maladies cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple, vitiligo, psoriasis, alopécie), diabète de type 1 contrôlable avec une insulinothérapie, ou ceux avec des antécédents d'asthme infantile complètement résolu sans aucune intervention peuvent être inclus ; les patients asthmatiques nécessitant des bronchodilatateurs pour intervention ne peuvent pas être inclus.