PD1/TGFβ in combinatie met EZH2 en chemotherapie voor eerstelijnsbehandeling van maagkanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten stemmen vrijwillig in met deelname aan deze studie en ondertekenen de geïnformeerde toestemmingsverklaring;
2. Leeftijd ≥ 18 jaar;
3. ECOG PS-score 0-1;
4. Pathologisch bevestigd adenocarcinoom van de maag/maag-slokdarmovergang;
5. Klinische stadiëring gebaseerd op contrastversterkte CT/MRI (met endoscopische echografie en diagnostische laparoscopie indien nodig). Patiënten met stadium III-IV (8e editie van de AJCC-maagkanker TNM-stadiëring) niet-resectabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte; de haalbaarheid van curatieve chirurgie voor patiënten wordt bepaald door multidisciplinair team (MDT) overleg;
6. Patiënten die eerder geen systemische therapie voor gevorderde ziekte hebben ontvangen; Opmerking: Neoadjuvante therapie telt niet als een therapielijn. Als recidief optreedt binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante therapie, wordt de adjuvante therapie gedefinieerd als eerstelijnstherapie. Als recidief optreedt meer dan 6 maanden na voltooiing van adjuvante therapie, telt de adjuvante therapie niet als een therapielijn.
7. Meetbare laesies hebben die voldoen aan de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1;

8. De basislijn bloedroutine en biochemische indices van de proefpersonen voldoen aan de volgende criteria (geen bloedtransfusie/bloedproducten ontvangen, en geen granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) of andere hematopoëtische groeifactoren gebruikt voor correctie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis):

   Hemoglobine ≥ 90 g/L; Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Bloedplaatjes ≥ 80×10^9/L; ALT, AST ≤ 2,5 × bovengrens normaal (ULN); als de patiënt levermetastasen heeft, ALT en AST ≤ 5 × ULN; Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN; Serum creatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN of geschatte creatinineklaring > 50 mL/min (Voor mannen: Creatinineklaring = ((140 - leeftijd) × gewicht) / (72 × serum Cr); Voor vrouwen: Creatinineklaring = ((140 - leeftijd) × gewicht) / (72 × serum Cr) × 0,85; Gewichtseenheid: kg; Serum Cr-eenheid: mg/mL); Serum albumine ≥ 30 g/L;

9. Geen ernstige gelijktijdige ziekten die zouden resulteren in een levensverwachting van < 5 jaar;
10. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel moeten binnen 72 uur vóór de eerste dosis een serumzwangerschapstest ondergaan, met een negatief resultaat, en instemmen met het gebruik van hoogeffectieve anticonceptiemethoden tijdens de behandeling en gedurende 90 dagen na het einde van de behandeling. Voor mannelijke proefpersonen wiens partners vrouwelijk zijn met vruchtbaarheidspotentieel, moeten zij instemmen met het gebruik van hoogeffectieve anticonceptiemethoden tijdens de behandeling en gedurende 90 dagen na het einde van de behandeling.
11. Instemmen met het verstrekken van bloed- en/of histologische monsters.

Exclusiecriteria:

1. Zwangere of zogende vrouwen;
2. Bekend HER2-positief;
3. Patiënten met bijwerkingen van eerdere behandelingen (behalve alopecia) die niet zijn hersteld tot ≤ Graad 1 (CTCAE v5.0);
4. Geschiedenis van andere kwaadaardige ziekten binnen de afgelopen 5 jaar of gelijktijdige kwaadaardige ziekten, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid en carcinoma in situ van de baarmoederhals;
5. Geschiedenis van ongecontroleerde epilepsie, centrale zenuwstelselaandoeningen of psychische stoornissen, waarbij de onderzoeker oordeelt dat de klinische ernst de ondertekening van geïnformeerde toestemming kan belemmeren of de therapietrouw van de patiënt voor orale medicatie kan beïnvloeden;
6. Klinisch significante (d.w.z. actieve) hartaandoening die niet goed onder controle is, zoals: (1) Symptomatische coronaire hartziekte; (2) New York Heart Association (NYHA) Klasse II of erger congestief hartfalen of ernstige aritmieën die medicatie-interventie vereisen; (3) Myocardinfarct binnen de afgelopen 12 maanden; (4) QTc-interval ≥ 450 ms bij mannen of ≥ 470 ms bij vrouwen; (5) Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50%;
7. Arteriële/veneuze trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden, zoals cerebrovasculaire accidenten (inclusief voorbijgaande ischemische aanval, hersenbloeding, herseninfarct), diepe veneuze trombose, longembolie, enz.;
8. Klinisch significante bloedsymptomen of duidelijke bloedingstendens binnen 3 maanden, zoals gastro-intestinale bloeding, bloederige maagzweer, enz. Als fecaal occult bloed positief is tijdens screening, is een heronderzoek toegestaan; indien nog steeds positief na heronderzoek, kan gastroscopie worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd (behalve degenen die binnen 3 maanden vóór inclusie gastroscopie hebben ondergaan om dergelijke aandoeningen uit te sluiten);
9. Bekende erfelijke of verworven bloeding- en tromboseneigingen (bijv. patiënten met hemofilie, stollingsstoornissen, trombocytopenie, enz.);
10. Patiënten met obstructie van het bovenste maag-darmkanaal, abnormale fysiologische functie of malabsorptiesyndroom die de absorptie van orale medicatie kunnen beïnvloeden; patiënten met een geschiedenis van gastro-intestinale perforatie, intra-abdominale abcessen of darmobstructie binnen de afgelopen 3 maanden, of met beeldvormingsbevindingen/klinische symptomen die wijzen op gelijktijdige darmobstructie;
11. Abnormale stollingsfunctie (INR > 2,0 of protrombinetijd > 16 seconden), met bloedingstendens of ontvangend trombolytische of anticoagulantia therapie (profylactisch gebruik van lage dosis aspirine, laagmoleculairgewicht heparine, enz., is toegestaan);
12. Patiënten met chemotherapie-geïnduceerde neurotoxiciteit die door de onderzoeker als ongeschikt voor oxaliplatin gebruik worden beoordeeld, kunnen niet worden opgenomen in Interventiearm 1; echter, patiënten met alleen verlies van diepe peesreflex (DTR) mogen niet worden uitgesloten;
13. Patiënten die orgaantransplantatie hebben ondergaan en immunosuppressieve therapie vereisen; patiënten die immunosuppressiva of systemische corticosteroïden voor immunosuppressieve doeleinden hebben gebruikt binnen 14 dagen vóór de eerste dosis (bijv. > 10 mg/dag prednison of equivalente dosis van andere geneesmiddelen);
14. Met actieve ulcera, niet-genezende wonden of fracturen;
15. Patiënten met hypertensie die niet goed onder controle kan worden gebracht met antihypertensiva (systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg);
16. Bekende overgevoeligheid voor enig onderzoeksgeneesmiddel of hulpstof; Urineanalyse die urine-eiwit ≥ ++ aangeeft, met bevestigde 24-uurs urine-eiwituitscheiding > 1,0 g;
17. Patiënten met klinisch symptomatische sereuze holte-effusies (inclusief ascites, pleuravocht, pericardvocht) die symptomatisch management vereisen; asymptomatische sereuze holte-effusiepatiënten mogen worden ingesloten; patiënten met symptomatische sereuze holte-effusies die goed onder controle zijn na actief management zoals drainage kunnen naar het oordeel van de onderzoeker worden ingesloten;
18. Actieve hepatitis (voor hepatitis B: HBsAg positief met HBV DNA ≥ 500 IU/ml; voor hepatitis C: HCV antilichaam positief met HCV virale lading > bovengrens normaal); patiënten in actieve infectiefase die antimicrobiële therapie vereisen (bijv. antibacteriële of antischimmelbehandeling);
19. Momenteel interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte, of andere aandoeningen die de beoordeling en het beheer van immuungerelateerde pulmonale toxiciteit kunnen verstoren, zoals longfibrose, organiserende pneumonie, pneumoconiose, geneesmiddelgerelateerde pneumonie, idiopathische pneumonie, of degenen met actieve pneumonie of ernstige longfunctiebeperking aangetoond door screening CT; patiënten met actieve tuberculose;
20. Patiënten met actieve auto-immuunziekten of een geschiedenis van auto-immuunziekten met potentieel voor recidief (inclusief maar niet beperkt tot auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie [proefpersonen waarvan de toestand beheersbaar is met hormoonvervangende therapie kunnen worden ingesloten]); patiënten met huidaandoeningen die geen systemische behandeling vereisen (bijv. vitiligo, psoriasis, alopecia), type 1 diabetes mellitus beheersbaar met insuline therapie, of degenen met een geschiedenis van kinderasthma die volledig is opgelost zonder enige interventie mogen worden ingesloten; astmapatiënten die bronchodilatatoren voor interventie vereisen kunnen niet worden ingesloten.