PD1/TGFβ in combinazione con EZH2 e chemioterapia per il trattamento di prima linea del cancro gastrico

Criteri di inclusione:

1. I pazienti acconsentono volontariamente a partecipare a questo studio e firmano il modulo di consenso informato;
2. Età ≥ 18 anni;
3. Punteggio ECOG PS 0-1;
4. Adenocarcinoma dello stomaco/della giunzione gastroesofagea confermato istologicamente;
5. Stadiazione clinica basata su TC/RM con contrasto (con ecografia endoscopica e laparoscopia diagnostica se necessario). Pazienti con malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica in stadio III-IV (8a edizione dello stadiazione TNM dell'AJCC per il cancro gastrico); la fattibilità della chirurgia curativa per i pazienti è determinata dalla discussione del team multidisciplinare (MDT);
6. Pazienti che non hanno precedentemente ricevuto terapia sistemica per la malattia avanzata; Nota: la terapia neoadiuvante non è conteggiata come una linea di terapia. Se la recidiva si verifica entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante, la terapia adiuvante è definita come terapia di prima linea. Se la recidiva si verifica più di 6 mesi dopo il completamento della terapia adiuvante, la terapia adiuvante non è conteggiata come una linea di terapia.
7. Presenza di lesioni misurabili che soddisfano i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST) versione 1.1;

8. Gli indici ematologici e biochimici basali dei soggetti soddisfano i seguenti criteri (nessuna trasfusione di sangue/emoderivati ricevuta e nessun fattore di crescita ematopoietico come il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o altri utilizzati per la correzione entro 14 giorni prima della prima dose):

   Emoglobina ≥ 90 g/L; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Piastrine ≥ 80×10^9/L; ALT, AST ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN); se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN; Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN; Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o clearance stimata della creatinina > 50 mL/min (Per maschi: Clearance della creatinina = ((140 - età) × peso) / (72 × Cr sierica); Per femmine: Clearance della creatinina = ((140 - età) × peso) / (72 × Cr sierica) × 0,85; Unità di peso: kg; Unità di Cr sierica: mg/mL); Albumina sierica ≥ 30 g/L;

9. Nessuna malattia concomitante grave che comporterebbe un'aspettativa di vita < 5 anni;
10. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sierologico entro 72 ore prima della prima dose, con risultato negativo, e acconsentire a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 90 giorni dopo la fine del trattamento. Per i soggetti maschi le cui partner sono donne in età fertile, devono acconsentire a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 90 giorni dopo la fine del trattamento.
11. Acconsentono a fornire campioni di sangue e/o istologici.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento;
2. Positività nota per HER2;
3. Pazienti con eventi avversi da trattamenti precedenti (tranne l'alopecia) che non si sono risolti a ≤ Grado 1 (CTCAE v5.0);
4. Storia di altre malattie maligne negli ultimi 5 anni o malattie maligne concomitanti, eccetto il carcinoma basocellulare della pelle guarito e il carcinoma in situ della cervice;
5. Storia di epilessia non controllata, malattie del sistema nervoso centrale o disturbi mentali, dove lo sperimentatore giudica che la gravità clinica possa ostacolare la firma del consenso informato o influenzare l'aderenza del paziente ai farmaci orali;
6. Malattia cardiaca clinicamente significativa (cioè attiva) non ben controllata, come: (1) Cardiopatia coronarica sintomatica; (2) Insufficienza cardiaca congestizia di Classe II o peggiore della New York Heart Association (NYHA) o aritmie gravi che richiedono intervento farmacologico; (3) Infarto miocardico negli ultimi 12 mesi; (4) Intervallo QTc ≥ 450 ms nei maschi o ≥ 470 ms nelle femmine; (5) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
7. Eventi trombotici arteriosi/venosi entro 6 mesi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ecc.;
8. Sintomi emorragici clinicamente significativi o tendenza emorragica definita entro 3 mesi, come emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica, ecc. Se il test del sangue occulto fecale è positivo durante lo screening, è consentito un riesame; se rimane positivo dopo il riesame, può essere eseguita una gastroscopia come indicato clinicamente (eccetto coloro che hanno subito gastroscopia entro 3 mesi prima dell'arruolamento per escludere tali condizioni);
9. Tendenza emorragica e trombotica ereditaria o acquisita nota (ad es. pazienti con emofilia, coagulopatia, trombocitopenia, ecc.);
10. Pazienti con ostruzione gastrointestinale superiore, funzione fisiologica anormale o sindrome da malassorbimento che possono influenzare l'assorbimento dei farmaci orali; pazienti con storia di perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o ostruzione intestinale negli ultimi 3 mesi, o con riscontri di imaging/sintomi clinici che suggeriscono ostruzione intestinale concomitante;
11. Funzione della coagulazione anormale (INR > 2,0 o tempo di protrombina > 16 secondi), con tendenza emorragica o in terapia trombolitica o anticoagulante (è consentito l'uso profilattico di basse dosi di aspirina, eparina a basso peso molecolare, ecc.);
12. Pazienti con neurotossicità indotta da chemioterapia che lo sperimentatore giudica non idonei per l'uso di oxaliplatino non possono essere inclusi nel Braccio di Intervento 1; tuttavia, pazienti con solo perdita del riflesso tendineo profondo (DTR) potrebbero non essere esclusi;
13. Pazienti che hanno subito trapianto d'organo e richiedono terapia immunosoppressiva; pazienti che hanno utilizzato farmaci immunosoppressori o corticosteroidi sistemici per scopi immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose (ad es. > 10 mg/giorno di prednisone o dose equivalente di altri farmaci);
14. Con ulcere attive, ferite non guarite o fratture;
15. Pazienti con ipertensione che non può essere ben controllata con farmaci antipertensivi (pressione sanguigna sistolica ≥ 140 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥ 90 mmHg);
16. Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco sperimentale o eccipiente; Analisi delle urine che indica proteine urinarie ≥ ++, con escrezione di proteine urinarie nelle 24 ore confermata > 1,0 g;
17. Pazienti con versamenti sierosi clinicamente sintomatici (inclusi ascite, versamento pleurico, versamento pericardico) che richiedono gestione sintomatica; pazienti con versamenti sierosi asintomatici sono ammessi all'arruolamento; pazienti con versamenti sierosi sintomatici che sono ben controllati dopo gestione attiva come il drenaggio possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore;
18. Epatite attiva (per epatite B: HBsAg positivo con HBV DNA ≥ 500 IU/ml; per epatite C: anticorpo HCV positivo con carica virale HCV > limite superiore della norma); pazienti in fase di infezione attiva che richiedono terapia antimicrobica (ad es. trattamento antibatterico o antifungino);
19. Attualmente affetti da polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale, o altre condizioni che possono interferire con la valutazione e la gestione della tossicità polmonare correlata all'immunità, come fibrosi polmonare, polmonite organizzativa, pneumoconiosi, polmonite correlata a farmaci, polmonite idiopatica, o quelli con polmonite attiva o grave compromissione della funzione polmonare mostrata dalla TC di screening; pazienti con tubercolosi polmonare attiva;
20. Pazienti con malattie autoimmuni attive o una storia di malattie autoimmuni con potenziale di recidiva (inclusi ma non limitati a epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo [soggetti la cui condizione è controllabile con terapia ormonale sostitutiva possono essere inclusi]); pazienti con malattie della pelle che non richiedono trattamento sistemico (ad es. vitiligine, psoriasi, alopecia), diabete mellito di tipo 1 controllabile con terapia insulinica, o quelli con una storia di asma infantile completamente risolta senza alcun intervento possono essere arruolati; pazienti asmatici che richiedono broncodilatatori per intervento non possono essere arruolati.