PD1/TGFβ в комбинации с EZH2 и химиотерапией для лечения первой линии рака желудка

Критерии включения:

1. Пациенты добровольно соглашаются участвовать в данном исследовании и подписывают форму информированного согласия;
2. Возраст ≥ 18 лет;
3. Оценка по шкале ECOG PS 0-1;
4. Патоморфологически подтвержденная аденокарцинома желудка/гастроэзофагеального перехода;
5. Клиническое стадирование на основании КТ/МРТ с контрастированием (при необходимости с эндоскопическим УЗИ и диагностической лапароскопией). Пациенты с III-IV стадией (8-е издание TNM-классификации AJCC для рака желудка) нерезектабельным местно-распространенным или метастатическим заболеванием; возможность радикальной операции для пациентов определяется в ходе обсуждения мультидисциплинарной командой (MDT);
6. Пациенты, ранее не получавшие системную терапию по поводу распространенного заболевания; Примечание: Неоадъювантная терапия не считается линией лечения. Если рецидив возникает в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, адъювантная терапия определяется как терапия первой линии. Если рецидив возникает более чем через 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, адъювантная терапия не считается линией лечения.
7. Наличие измеримых очагов, соответствующих критериям оценки ответа RECIST версии 1.1;

8. Показатели общего анализа крови и биохимических исследований у субъектов на исходном уровне соответствуют следующим критериям (без переливания крови/кровепродуктов и без применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) или других гемопоэтических факторов роста для коррекции в течение 14 дней до первой дозы):

   Гемоглобин ≥ 90 г/л; Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×10^9/л; Тромбоциты ≥ 80×10^9/л; АЛТ, АСТ ≤ 2,5 × верхней границы нормы (ВГН); если у пациента имеются метастазы в печени, АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН; Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН; Креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин (Для мужчин: Клиренс креатинина = ((140 - возраст) × вес) / (72 × креатинин сыворотки); Для женщин: Клиренс креатинина = ((140 - возраст) × вес) / (72 × креатинин сыворотки) × 0,85; Единица веса: кг; Единица креатинина сыворотки: мг/мл); Альбумин сыворотки ≥ 30 г/л;

9. Отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний, которые привели бы к ожидаемой продолжительности жизни < 5 лет;
10. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность по сыворотке крови в течение 72 часов до первой дозы с отрицательным результатом и согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после окончания лечения. Для мужчин-субъектов, чьи партнерши являются женщинами детородного возраста, они должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после окончания лечения.
11. Согласие на предоставление образцов крови и/или гистологических образцов.

Критерии исключения:

1. Беременные или кормящие женщины;
2. Известная HER2-позитивность;
3. Пациенты с нежелательными явлениями от предыдущих методов лечения (кроме алопеции), которые не разрешились до ≤ 1 степени (CTCAE v5.0);
4. Наличие других злокачественных заболеваний в анамнезе в течение последних 5 лет или сопутствующих злокачественных заболеваний, за исключением излеченного базальноклеточного рака кожи и рака in situ шейки матки;
5. Наличие в анамнезе неконтролируемой эпилепсии, заболеваний центральной нервной системы или психических расстройств, при которых, по мнению исследователя, клиническая тяжесть может препятствовать подписанию информированного согласия или влиять на приверженность пациента пероральным препаратам;
6. Клинически значимые (т.е. активные) сердечно-сосудистые заболевания, которые плохо контролируются, такие как: (1) Симптоматическая ишемическая болезнь сердца; (2) Застойная сердечная недостаточность II класса или хуже по классификации NYHA или тяжелые аритмии, требующие медикаментозного вмешательства; (3) Инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев; (4) Интервал QTc ≥ 450 мс у мужчин или ≥ 470 мс у женщин; (5) Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%;
7. Артериальные/венозные тромботические события в течение 6 месяцев, такие как цереброваскулярные нарушения (включая транзиторную ишемическую атаку, внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и др.;
8. Клинически значимые симптомы кровотечения или явная склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка и др. Если при скрининге выявляется положительный анализ кала на скрытую кровь, допускается повторное исследование; если при повторном исследовании результат остается положительным, может быть выполнена гастроскопия по клиническим показаниям (за исключением тех, кто прошел гастроскопию в течение 3 месяцев до включения для исключения таких состояний);
9. Известные наследственные или приобретенные склонности к кровотечениям и тромбозам (например, пациенты с гемофилией, нарушениями свертываемости крови, тромбоцитопенией и др.);
10. Пациенты с обструкцией верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нарушением физиологической функции или синдромом мальабсорбции, которые могут влиять на всасывание пероральных препаратов; пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшным абсцессом или кишечной непроходимостью в анамнезе в течение последних 3 месяцев, или с данными визуализации/клиническими симптомами, указывающими на сопутствующую кишечную непроходимость;
11. Нарушение функции свертывания крови (МНО > 2,0 или протромбиновое время > 16 секунд), склонность к кровотечениям или получение тромболитической или антикоагулянтной терапии (допускается профилактическое применение низких доз аспирина, низкомолекулярного гепарина и др.);
12. Пациенты с индуцированной химиотерапией нейротоксичностью, которые, по мнению исследователя, не подходят для применения оксалиплатина, не могут быть включены в группу вмешательства 1; однако пациенты только с потерей глубоких сухожильных рефлексов (ГСР) могут не исключаться;
13. Пациенты, перенесшие трансплантацию органов и нуждающиеся в иммуносупрессивной терапии; пациенты, применявшие иммуносупрессивные препараты или системные кортикостероиды с целью иммуносупрессии в течение 14 дней до первой дозы (например, > 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентная доза других препаратов);
14. Наличие активных язв, незаживающих ран или переломов;
15. Пациенты с артериальной гипертензией, которая не может быть хорошо контролируема антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст.);
16. Известная гиперчувствительность к любым исследуемым препаратам или вспомогательным веществам; Анализ мочи показывает содержание белка в моче ≥ ++, с подтвержденной экскрецией белка с мочой за 24 часа > 1,0 г;
17. Пациенты с клинически симптомными выпотами в серозных полостях (включая асцит, плевральный выпот, перикардиальный выпот), требующие симптоматического лечения; пациенты с бессимптомными выпотами в серозных полостях допускаются к включению; пациенты с симптомными выпотами в серозных полостях, которые хорошо контролируются после активного лечения, такого как дренирование, могут быть включены по усмотрению исследователя;
18. Активный гепатит (для гепатита B: HBsAg положительный с ДНК HBV ≥ 500 МЕ/мл; для гепатита C: антитела к HCV положительные с вирусной нагрузкой HCV > верхней границы нормы); пациенты в активной фазе инфекции, требующие антимикробной терапии (например, антибактериальной или противогрибковой терапии);
19. Наличие интерстициальной пневмонии или интерстициального заболевания легких в настоящее время, или других состояний, которые могут мешать оценке и лечению иммуно-ассоциированной легочной токсичности, таких как фиброз легких, организующаяся пневмония, пневмокониоз, лекарственно-индуцированная пневмония, идиопатическая пневмония, или с активной пневмонией или тяжелым нарушением функции легких, выявленным при скрининговой КТ; пациенты с активным туберкулезом легких;
20. Пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями или наличием в анамнезе аутоиммунных заболеваний с потенциалом рецидива (включая, но не ограничиваясь, аутоиммунным гепатитом, интерстициальной пневмонией, увеитом, энтеритом, гипофизитом, васкулитом, нефритом, гипертиреозом, гипотиреозом [субъекты, чье состояние контролируется заместительной гормональной терапией, могут быть включены]); пациенты с кожными заболеваниями, не требующими системного лечения (например, витилиго, псориаз, алопеция), сахарным диабетом 1 типа, контролируемым инсулинотерапией, или с наличием в анамнезе детской астмы, полностью разрешившейся без какого-либо вмешательства, могут быть включены; пациенты с астмой, требующие применения бронходилататоров для вмешательства, не могут быть включены.