PD1/TGFβ i kombination med EZH2 och kemoterapi för första linjens behandling av magcancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter samtycker frivilligt till att delta i denna studie och undertecknar informerat samtycke;
2. Ålder ≥ 18 år;
3. ECOG PS-poäng 0-1;
4. Patologiskt bekräftad adenocarcinom i magsäcken/gastroesofageala övergången;
5. Klinisk stadieindelning baserad på kontrastförstärkt CT/MRT (med endoskopisk ultraljud och diagnostisk laparoskopi vid behov). Patienter med stadium III-IV (8:e upplagan av AJCC Gastric Cancer TNM-stadieindelning) icke-resekterbar lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom; genomförbarheten av kurativ kirurgi för patienter bedöms genom multidisciplinärt team (MDT)-diskussion;
6. Patienter som inte tidigare fått systemisk behandling för avancerad sjukdom; OBS: Neoadjuvant behandling räknas inte som en behandlingslinje. Om återfall inträffar inom 6 månader efter avslutad adjuvant behandling, definieras adjuvant behandling som första behandlingslinje. Om återfall inträffar mer än 6 månader efter avslutad adjuvant behandling, räknas inte adjuvant behandling som en behandlingslinje.
7. Har mätbara lesioner som uppfyller Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1;

8. Deltagarnas baslinjeblodbana och biokemiska index uppfyller följande kriterier (ingen blodtransfusion/blodprodukter mottagen, och ingen granulocytkoloni-stimulerande faktor (G-CSF) eller andra hematopoetiska tillväxtfaktorer använda för korrigering inom 14 dagar före första dosen):

   Hemoglobin ≥ 90 g/L; Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Trombocyter ≥ 80×10^9/L; ALT, AST ≤ 2,5 × övre referensgräns (ULN); om patienten har levermetastaser, ALT och AST ≤ 5 × ULN; Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller beräknad kreatininclearance > 50 mL/min (För män: Kreatininclearance = ((140 - ålder) × vikt) / (72 × serum Cr); För kvinnor: Kreatininclearance = ((140 - ålder) × vikt) / (72 × serum Cr) × 0,85; Viktenhet: kg; Serum Cr-enhet: mg/mL); Serum albumin ≥ 30 g/L;

9. Inga allvarliga samtidiga sjukdomar som skulle resultera i en livslängd på < 5 år
10. Kvinnliga deltagare med barnafödande potential måste genomgå ett serumgraviditetstest inom 72 timmar före första dosen, med negativt resultat, och samtycka till att använda hög effektiva preventivmedel under behandlingen och i 90 dagar efter behandlingens slut. För manliga deltagare vars partners är kvinnor med barnafödande potential, måste de samtycka till att använda hög effektiva preventivmedel under behandlingen och i 90 dagar efter behandlingens slut.
11. Samtycker till att tillhandahålla blod- och/eller histologiska prover.

Exklusionskriterier:

1. Gravida eller ammande kvinnor;
2. Känd HER2-positivitet;
3. Patienter med biverkningar från tidigare behandlingar (förutom håravfall) som inte har återhämtat sig till ≤ Grad 1 (CTCAE v5.0);
4. Historia av andra maligna sjukdomar inom de senaste 5 åren eller samtidiga maligna sjukdomar, förutom botad basalcancer i huden och cervixcancer in situ;
5. Historia av okontrollerad epilepsi, centrala nervsystemets sjukdomar eller psykiska störningar, där forskaren bedömer att den kliniska allvarlighetsgraden kan hindra undertecknandet av informerat samtycke eller påverka patientens följsamhet till oral medicinering;
6. Kliniskt signifikant (dvs. aktiv) hjärtsjukdom som inte är välkontrollerad, såsom: (1) Symtomatisk kranskärlssjukdom; (2) New York Heart Association (NYHA) klass II eller sämre kongestiv hjärtsvikt eller svåra arytmier som kräver medicinsk intervention; (3) Hjärtinfarkt inom de senaste 12 månaderna; (4) QTc-intervall ≥ 450 ms hos män eller ≥ 470 ms hos kvinnor; (5) Vänsterkammarutstötning (LVEF) < 50%;
7. Arteriella/venösa trombotiska händelser inom 6 månader, såsom cerebrovaskulära olyckor (inklusive transient ischemisk attack, cerebral blödning, cerebral infarkt), djup ventrombos, lungemboli, etc.;
8. Kliniskt signifikanta blödningssymtom eller tydlig blödningstendens inom 3 månader, såsom gastrointestinal blödning, blödande magsår, etc. Om fekal occult blod är positivt under screening, är omprövning tillåten; om fortfarande positiv efter omprövning, kan gastroskopi utföras som kliniskt indikerat (förutom de som genomgått gastroskopi inom 3 månader före inkludering för att utesluta sådana tillstånd);
9. Känd ärftlig eller förvärvad blödnings- och trombostendens (t.ex. patienter med hemofili, koagulopati, trombocytopeni, etc.);
10. Patienter med övre gastrointestinal obstruktion, abnorm fysiologisk funktion eller malabsorptionssyndrom som kan påverka absorptionen av oral medicinering; patienter med historia av gastrointestinal perforation, intraabdominell abscess eller tarmobstruktion inom de senaste 3 månaderna, eller med bildgivande fynd/kliniska symtom som tyder på samtidig tarmobstruktion;
11. Onormal koagulationsfunktion (INR > 2,0 eller protrombin tid > 16 sekunder), med blödningstendens eller som får trombolytisk eller antikoagulant behandling (profylaktisk användning av lågdos aspirin, lågmolekylärt heparin, etc., är tillåten);
12. Patienter med kemoterapi-inducerad neurotoxicitet som bedöms av forskaren som olämpliga för oxaliplatinanvändning kan inte inkluderas i Interventionsarm 1; dock, patienter med endast förlust av djupa senreflexer (DTR) kan inte uteslutas;
13. Patienter som genomgått organtransplantation och kräver immunosuppressiv behandling; patienter som använt immunosuppressiva läkemedel eller systemiska kortikosteroider för immunosuppressiva ändamål inom 14 dagar före första dosen (t.ex. > 10 mg/dag prednison eller ekvivalent dos av andra läkemedel);
14. Med aktiva sår, oläkta sår eller frakturer;
15. Patienter med hypertoni som inte kan välkontrolleras med antihypertensiva läkemedel (systoliskt blodtryck ≥ 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg);
16. Känd överkänslighet mot några undersökningsläkemedel eller hjälpämnen; Urinanalys som indikerar urinprotein ≥ ++, med bekräftad 24-timmars urinproteinutsöndring > 1,0 g;
17. Patienter med kliniskt symptomatiska serösa hålighetsutgjutningar (inklusive ascites, pleuravätska, perikardialvätska) som kräver symtomhantering; asymptomatiska serösa hålighetsutgjutningspatienter tillåts inkluderas; patienter med symptomatiska serösa hålighetsutgjutningar som är välkontrollerade efter aktiv hantering såsom dränage kan inkluderas efter forskarens bedömning;
18. Aktiv hepatit (för hepatit B: HBsAg-positiv med HBV DNA ≥ 500 IU/ml; för hepatit C: HCV-antikropp positiv med HCV-virushalt > övre referensgräns); patienter i aktiv infektionsfas som kräver antimikrobiell behandling (t.ex. antibakteriell eller antimykotisk behandling);
19. För närvarande har interstitiell pneumoni eller interstitiell lungsjukdom, eller andra tillstånd som kan störa bedömningen och hanteringen av immunrelaterad pulmonal toxicitet, såsom lungfibros, organiserande pneumoni, pneumokonios, läkemedelsrelaterad pneumoni, idiopatisk pneumoni, eller de med aktiv pneumoni eller svår lungfunktionsnedsättning visad av screening CT; patienter med aktiv tuberkulos;
20. Patienter med aktiva autoimmuna sjukdomar eller historia av autoimmuna sjukdomar med potential för återfall (inklusive men inte begränsat till autoimmun hepatit, interstitiell pneumoni, uveit, enterit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hyperthyreos, hypotyreos [deltagare vars tillstånd är kontrollerbart med hormonersättningsterapi kan inkluderas]); patienter med hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo, psoriasis, alopeci), typ 1-diabetes mellitus kontrollerbar med insulinbehandling, eller de med historia av barndomsastma som helt lösts utan någon intervention kan inkluderas; astmatiker som kräver bronkodilatorer för intervention kan inte inkluderas.