進行性膵臓癌に対する第一選択療法としての Tunlametinib + AG + セツキシマブ β

対象基準：

1. 登録前に書面によるインフォームド・コンセント文書に署名すること。
2. 年齢18歳以上、男女ともに適格であること。
3. 組織学的または病理学的に確認された進行性膵臓癌の患者。
4. 過去に全身療法を受けていないこと。
5. RECIST v1.1評価に基づき、少なくとも1つの測定可能な病変があること。
6. ECOG Performance Status：0-1。
7. 予想生存期間が12週間以上であること。

8. 主要臓器機能が以下の要件を満たすこと：

   • 血液学的所見：好中球数 ≥ 1.5 × 10⁹/L；血小板数 ≥ 100 × 10⁹/L；ヘモグロビン ≥ 90 g/L；これらの血液学的パラメータが、初回投与前14日間にわたり、G-CSF、血小板輸血、TPO注入、輸血、またはエリスロポエチン支持なしで維持されていること。
   • 肝機能・腎機能：血清クレアチニン（SCr）≤ 正常上限（ULN）の1.5倍、またはクレアチニンクリアランス ≥ 50 ml/分（Cockcroft-Gault式）；総ビリルビン（TBIL）≤ ULNの3倍；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値 ≤ ULNの5倍；尿蛋白 <2+；尿蛋白が≥2+の場合、24時間尿蛋白定量で蛋白 ≤1gを示すこと。
   • クレアチンキナーゼ（CK）≤ ULNの1.5倍。
9. 正常な凝固機能を有し、活動性出血または血栓性疾患がないこと：国際標準化比（INR）≤ ULNの1.5倍；活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤ ULNの1.5倍；プロトロンビン時間（PT）≤ ULNの1.5倍。
10. 外科的に不妊化されていない、または妊娠可能な女性患者は、研究治療期間中および治療後3か月間、医学的に承認された避妊法（例：子宮内避妊器具、経口避妊薬、コンドーム）を1つ使用すること。外科的に不妊化されていない、または妊娠可能な女性患者は、研究開始前7日以内に血清または尿中hCG検査が陰性で、授乳中でないこと。外科的に不妊化されていない、または生殖年齢の男性被験者は、研究治療期間中および研究治療期間終了後3か月間、パートナーと共に医学的に承認された避妊法を1つ使用することに同意すること。
11. 経口薬を服用可能であること。
12. 被験者が本試験に自発的に参加し、良好な遵守を示し、安全性および生存追跡調査に協力すること。

除外基準：

1. 治験責任医師の治療薬選択に影響を与える既知の禁忌（最新の処方情報に基づく）。
2. 研究投与開始前4週間以内に他のいかなる試験的治療も受けていること。
3. 初回投与前4週間以内に大手術（生検、血管アクセス設置などの軽度外来処置を除く）または重度の外傷を経験している、または初回投与後30日以内に大手術を予定していること（治験責任医師の判断による）。
4. 過去に抗EGFRモノクローナル抗体、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬、またはその他のEGFR標的療法（例：セツキシマブ、ニンテダニブ、パニツムマブ）を受けていること。
5. 排液またはその他の方法で制御不能な臨床的に症状のある第三腔体液貯留（例：大量胸水または腹水）の存在。
6. 症状のあるまたは未治療の脳転移、軟膜転移、または脊髄圧迫、ただし無症候性脳転移（すなわち、脳病変に起因する進行性中枢神経症状がなく、コルチコステロイドまたは抗てんかん薬を必要とせず、画像で安定した疾患が≥4週間確認されている）を除く。定位脳放射線療法または手術を受けた患者は、脳内で≥3か月間疾患進行が観察されない場合、適格となる可能性がある。
7. 制御不能な心症状または状態を伴う心機能障害または臨床的に有意な心血管疾患、例えば：（1）NYHAクラスII以上の心不全；（2）不安定狭心症；（3）過去1年以内の心筋梗塞；（4）治療または介入を要する臨床的に有意な上室性または心室性不整脈。
8. スクリーニング時の網膜疾患の既往または存在、例えば：網膜静脈閉塞症（RVO）、網膜動脈閉塞、網膜血管炎、糖尿病網膜症、高血圧性網膜症、網膜毛細血管症（Costs病）、網膜色素上皮剥離（RPED）。スクリーニング時のRVOリスク因子（例：制御不能な緑内障または眼高血圧、高粘度または高凝固性症候群の既往）の存在。RPEDなどの網膜疾患の存在。
9. 間質性肺疾患または間質性肺炎の患者、臨床的に有意な放射線肺炎（すなわち、日常生活活動に影響を与えるまたは介入を要する）を含む。
10. 既知の活動性肺結核（TB）。活動性TBが疑われる被験者は、それを除外するために臨床評価を受けること。既知の活動性梅毒感染。
11. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性、梅毒抗体（Anti-TP）陽性、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性でHCV RNA陽性、B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）陽性でHBV DNA陽性（HBsAg陽性の場合、HBV DNAの追加検査が必要、HBV DNA ≥ 200 IU/ml、または ≥ 10³ copies/ml）。
12. 治療開始前12か月以内に医学的介入（免疫調節薬または手術）を要する慢性炎症性腸疾患またはクローン病の既往。
13. 研究治療開始前6か月以内の既知の急性または慢性膵炎の既往。
14. 同種骨髄移植または臓器移植の既往。
15. 初回投与前2週間以内に静脈内抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を要する制御不能な活動性感染症、またはスクリーニング中/初回投与前の説明不能な発熱 >38.5℃。
16. 修正不能な電解質異常（血液生化学で確認された低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）。
17. CK値上昇に関連する過去または現在の神経筋疾患（例：炎症性筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、横紋筋融解症候群）。
18. 初回投与前6か月以内に発生した動脈または静脈血栓塞栓症、例えば：脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症。
19. 食道または胃静脈瘤、重度の潰瘍、未治癒創傷、消化管穿孔、腹部瘻孔、腹腔内膿瘍の存在、または初回投与前6か月以内の急性消化管出血の既往。初回投与前6か月以内の高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の発生。初回投与前1か月以内の慢性閉塞性肺疾患の急性増悪。
20. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events（NCI CTCAE v5.0）で定義されるGrade 3出血事象が初回投与前4週間以内に発生していること。
21. 重度の出血傾向または凝固障害の既往。スクリーニング画像で主要血管の腫瘍包囲または有意な壊死/空洞化が示され、治験責任医師が参加が出血リスクをもたらす可能性があると判断すること。
22. 現在の画像または臨床的証拠による有意な胃腸閉塞。
23. 過去5年以内の他の悪性腫瘍の既往、ただし完全に治癒した皮膚基底細胞癌または扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、および/または疾患の証拠がなく治癒した、または少なくとも5年間連続して無病状態である悪性腫瘍の患者を除く。
24. 試験薬のいかなる成分に対する既知のアレルギー。
25. 定義された神経学的または精神疾患の既往、てんかんおよび認知症を含む。
26. 試験薬投与前に、関連する全ての抗腫瘍治療毒性がGrade ≤1（NCI CTCAE V5.0に基づき評価）まで回復していないこと。
27. 併用療法として他の抗腫瘍薬を併用していること（骨転移に対するビスホスホネートは許容される）。
28. 制御不能な併存疾患、重度の糖尿病（空腹時血糖 > 250 mg/dl または 13.9 mmol/L）または全身治療を要する他の重篤な疾患を含むがこれに限らない。
29. 初回投与前4週間以内に生ワクチンまたは弱毒化ワクチンを受けたこと（注：登録された場合、被験者は研究治療期間中または最終試験薬投与後30日以内に生ワクチンを受けてはならない）。
30. 閉経前女性被験者での妊娠検査陽性結果（閉経後女性被験者は、不妊とみなされるために少なくとも12か月間無月経でなければならない）。妊娠する可能性のある、授乳中の、または研究期間中および最終試験薬投与後少なくとも30日間効果的な避妊を使用する意思のない生殖年齢の被験者（男性被験者の女性パートナーを含む）。
31. CYPアイソザイム（CYP2C9およびCYP3A4の強力な誘導薬または阻害薬）への影響によりプロトコルで禁止されている静脈内または経口薬を現在受けている、かつ研究治療開始前少なくとも1週間および研究期間全体を通じて中止できない患者。CYP1A2を介して代謝される狭い治療指数薬を服用している患者。
32. カプセルを嚥下できないこと、または難治性の悪心・嘔吐、吸収不良、肝外胆汁転流、または試験薬の適切な吸収を損なう可能性のある有意な小腸切除。
33. 治験責任医師が対象に不適切と判断するその他の状況。例えば、被験者の安全性またはデータ・サンプルの収集を損なう可能性のある家族または社会的要因。