Tunlametinib + AG + Cetuximab β als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung vor der Einschreibung;
2. Alter > 18 Jahre, Männer und Frauen sind berechtigt;
3. Patienten mit histologisch oder pathologisch bestätigtem fortgeschrittenem Pankreaskarzinom;
4. Keine vorherige systemische Therapie;
5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1-Bewertung;
6. ECOG-Leistungsstatus: 0-1;
7. Erwartete Überlebenszeit größer als 12 Wochen;

8. Hauptorganfunktion erfüllt folgende Anforderungen:

   • Hämogramm: Neutrophile ≥ 1,5 × 10⁹/L; Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L; Hämoglobin ≥ 90 g/L; Aufrechterhaltung dieser hämatologischen Parameter ohne G-CSF, Thrombozytentransfusion, TPO-Infusion, Bluttransfusion oder Erythropoetin-Unterstützung für 14 Tage vor der ersten Dosis.
   • Leber- und Nierenfunktion: Serumkreatinin (SCr) ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel); Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 3-fache ULN; Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) Werte ≤ 5-fache ULN; Urinprotein <2+; wenn Urinprotein ≥2+, muss die 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung Protein ≤1g zeigen;
   • Kreatinkinase (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normale Gerinnungsfunktion ohne aktive Blutungen oder thrombotische Störungen: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Nicht chirurgisch sterilisierte oder weibliche Patienten mit gebärfähigem Potenzial müssen während der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der Behandlung eine medizinisch anerkannte Verhütungsmethode (z.B. Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva, Kondom) anwenden. Nicht chirurgisch sterilisierte weibliche Patienten mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn negative Serum- oder Urin-hCG-Tests haben und dürfen nicht stillen. Männliche Probanden, die nicht chirurgisch sterilisiert sind oder im fortpflanzungsfähigen Alter sind, müssen zustimmen, während der Studienbehandlungszeit und für 3 Monate nach der Studienbehandlungszeit mit ihrem Partner eine medizinisch anerkannte Verhütungsmethode zu verwenden.
11. Fähig, orale Medikamente einzunehmen;
12. Der Proband nimmt freiwillig an dieser Studie teil, zeigt gute Compliance und kooperiert mit Sicherheits- und Überlebensnachbeobachtungen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Kontraindikationen, die die Wahl des Therapeutikums durch den Prüfarzt beeinflussen (gemäß der neuesten Gebrauchsinformation)
2. Erhalt einer anderen experimentellen Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikamentengabe;
3. Unterziehen einer größeren Operation (außer Biopsie, kleinere ambulante Eingriffe wie Gefäßzugangsplatzierung) oder Erleiden eines schweren Traumas innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, oder geplante größere Operation innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis (nach Einschätzung des Prüfarztes);
4. Vorheriger Erhalt von Anti-EGFR monoklonalen Antikörpern, EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren oder anderen EGFR-gerichteten Therapien (z.B. Cetuximab, Nintedanib, Panitumumab);
5. Vorhandensein von klinisch symptomatischen Drittraumergüssen, die durch Drainage oder andere Methoden nicht kontrollierbar sind (z.B. massiver Pleuraerguss oder Aszites);
6. Symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen, Leptomeningealmetastasen oder Rückenmarkskompression, außer bei asymptomatischen Hirnmetastasen (d.h. keine fortschreitenden ZNS-Symptome aufgrund von Hirnläsionen, keine Notwendigkeit von Kortikosteroiden oder Antiepileptika, und bildgebende Bestätigung einer stabilen Erkrankung für ≥4 Wochen); Patienten, die sich einer stereotaktischen Hirnbestrahlung oder Operation unterziehen, können geeignet sein, wenn über einen Zeitraum von ≥3 Monaten kein Krankheitsfortschritt im Gehirn beobachtet wird;
7. Herzinsuffizienz oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen mit unkontrollierten Herzsymptomen oder Zuständen, wie: (1) NYHA-Klasse II oder höhere Herzinsuffizienz; (2) instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt innerhalb des letzten Jahres; (4) klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, die Behandlung oder Intervention erfordern;
8. Anamnese oder Vorhandensein bei Screening von Netzhauterkrankungen, einschließlich: retinaler Venenverschluss (RVO), retinaler Arterienverschluss, retinaler Vaskulitis, diabetischer Retinopathie, hypertensiver Retinopathie, retinaler Kapillaropathie (Costs-Krankheit), retinaler pigmentepithelialer Ablösung (RPED); Vorhandensein von RVO-Risikofaktoren beim Screening (z.B. unkontrolliertes Glaukom oder okuläre Hypertension, Anamnese von Hyperviskosität oder hyperkoagulablen Syndromen); Netzhauterkrankungen wie RPED;
9. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder interstitieller Pneumonie, einschließlich klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis (d.h. beeinträchtigend Aktivitäten des täglichen Lebens oder Intervention erfordernd);
10. Bekannte aktive Lungentuberkulose (TB); Probanden mit Verdacht auf aktive TB müssen klinisch evaluiert werden, um diese auszuschließen; bekannte aktive Syphilisinfektion;
11. Humanes Immundefizienzvirus (HIV) Antikörper positiv, Syphilis-Antikörper (Anti-TP) positiv, Hepatitis-C-Virus (HCV) Antikörper positiv mit HCV RNA positiv, Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv mit HBV DNA positiv (HBsAg positiv erfordert weitere Testung auf HBV DNA, HBV DNA ≥ 200 IU/ml, oder ≥ 10³ Kopien/ml);
12. Anamnese von chronisch entzündlicher Darmerkrankung oder Morbus Crohn, die medizinische Intervention (Immunmodulatoren oder Chirurgie) innerhalb von 12 Monaten vor Behandlungsbeginn erforderte;
13. Bekannte Anamnese von akuter oder chronischer Pankreatitis innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
14. Anamnese von allogener Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation;
15. Unkontrollierte aktive Infektionskrankheit, die intravenöse Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erforderte, oder ungeklärtes Fieber >38,5°C während des Screenings/vor der ersten Dosis;
16. Nicht korrigierbare Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie durch Blutbiochemie bestätigt);
17. Vergangene oder aktuelle neuromuskuläre Störungen im Zusammenhang mit erhöhten CK-Spiegeln (z.B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophien, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie, Rhabdomyolyse-Syndrom);
18. Arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung auftraten, wie zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich transitorische ischämische Attacken, zerebrale Blutungen, zerebraler Infarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie;
19. Vorhandensein von Ösophagus- oder Magenvarizen, schweren Geschwüren, nicht verheilten Wunden, gastrointestinaler Perforation, abdominaler Fistel, intraabdominalem Abszess oder Anamnese von akuter gastrointestinaler Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung; Auftreten von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung; akute Exazerbation von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung innerhalb von 1 Monat vor der ersten Verabreichung;
20. Grad-3-Blutungsereignisse gemäß Definition der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
21. Anamnese von schwerer Blutungsneigung oder Gerinnungsstörungen; Screening-Bildgebung zeigt Tumorummantelung großer Gefäße oder signifikante Nekrose/Kavernisierung, bei der der Prüfarzt eine Teilnahme als blutungsgefährdend erachtet;
22. Aktuelle radiologische oder klinische Evidenz von signifikanter gastrointestinaler Obstruktion;
23. Anamnese von anderen Malignomen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer bei Patienten mit vollständig geheiltem Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ und/oder jedem Malignom, das geheilt wurde ohne Krankheitsnachweis oder mindestens 5 Jahre kontinuierlicher krankheitsfreier Status;
24. Bekannte Allergie gegen eine beliebige Komponente des Studienmedikaments;
25. Anamnese von definierten neurologischen oder psychiatrischen Störungen, einschließlich Epilepsie und Demenz;
26. Versagen aller relevanten antineoplastischen Behandlungstoxizitäten, sich vor der Studienmedikamentengabe auf Grad ≤1 zu erholen (bewertet gemäß NCI CTCAE V5.0);
27. Gleichzeitige Anwendung anderer antineoplastischer Mittel zur begleitenden Therapie (Bisphosphonate für Knochenmetastasen sind akzeptabel);
28. Unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schweren Diabetes mellitus (Nüchternblutzucker > 250 mg/dl oder 13,9 mmol/L) oder andere schwere Erkrankungen, die systemische Behandlung erfordern;
29. Empfänger von Lebend- oder attenuierter Impfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (Hinweis: Wenn eingeschrieben, dürfen Probanden während der Studienbehandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Studienmedikamentendosis keine Lebendimpfstoffe erhalten);
30. Positive Schwangerschaftstestergebnisse bei prämenopausalen weiblichen Probanden (postmenopausale weibliche Probanden müssen mindestens 12 Monate amenorrhoisch gewesen sein, um als nicht fruchtbar zu gelten); Probanden im fortpflanzungsfähigen Alter (einschließlich weiblicher Partner männlicher Probanden), die wahrscheinlich schwanger werden, stillen oder während der Studienzeit und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht bereit sind, wirksame Verhütung zu verwenden;
31. Patienten, die derzeit intravenöse oder orale Medikamente erhalten, die aufgrund ihrer Wirkung auf CYP-Isoenzyme (starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4) durch das Protokoll verboten sind und mindestens eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung und während der gesamten Studienzeit nicht abgesetzt werden können; Patienten, die Medikamente mit engem therapeutischen Index einnehmen, die über CYP1A2 metabolisiert werden;
32. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, extrahepatische Gallenableitung oder signifikante Dünndarmresektion, die die ausreichende Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen kann;
33. Andere Umstände, die der Prüfarzt für ungeeignet zur Einschließung hält. Zum Beispiel familiäre oder soziale Faktoren, die die Sicherheit des Probanden oder die Sammlung von Daten und Proben gefährden könnten.