Tunlametinib + AG + Cetuximab β jako terapia pierwszego rzutu w zaawansowanym raku trzustki

Kryteria włączenia:

1. Podpisanie pisemnej świadomej zgody przed włączeniem do badania;
2. Wiek > 18 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety kwalifikują się;
3. Pacjenci z histologicznie lub patologicznie potwierdzonym zaawansowanym rakiem trzustki;
4. Brak wcześniejszej terapii systemowej;
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według oceny RECIST v1.1;
6. Stan sprawności wg ECOG: 0-1;
7. Przewidywane przeżycie dłuższe niż 12 tygodni;

8. Funkcja głównych narządów spełniająca następujące wymagania:

   • Morfologia krwi: Neutrofile ≥ 1,5 × 10⁹/L; Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L; Utrzymanie tych parametrów hematologicznych bez wsparcia G-CSF, transfuzji płytek, wlewu TPO, transfuzji krwi lub erytropoetyny przez 14 dni przed pierwszą dawką.
   • Funkcja wątroby i nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy (SCr) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (ULN) lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 3-krotność ULN; Poziomy aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub alaninowej (ALT) ≤ 5-krotność ULN; Białko w moczu <2+; jeśli białko w moczu ≥2+, 24-godzinna ilościowa ocena białka w moczu musi wykazać białko ≤1g;
   • Kinaza kreatynowa (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Prawidłowa funkcja krzepnięcia bez czynnego krwawienia lub zaburzeń zakrzepowych: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN; Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Niesterylizowane chirurgicznie lub kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować jedną medycznie zatwierdzoną metodę antykoncepcji (np. wkładkę domaciczną, doustne środki antykoncepcyjne, prezerwatywy) podczas leczenia w badaniu i przez 3 miesiące po leczeniu. Niesterylizowane chirurgicznie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć negatywne testy na hCG w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i nie mogą karmić piersią. Mężczyźni, którzy nie są sterylizowani chirurgicznie lub są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej medycznie zatwierdzonej metody antykoncepcji ze swoją partnerką podczas okresu leczenia w badaniu i przez 3 miesiące po okresie leczenia w badaniu.
11. Zdolność do przyjmowania leków doustnie;
12. Badany dobrowolnie uczestniczy w tym badaniu, wykazuje dobrą zgodność i współpracuje w zakresie obserwacji bezpieczeństwa i przeżycia.

Kryteria wyłączenia:

1. Znane przeciwwskazania wpływające na wybór środka terapeutycznego przez badacza (zgodnie z najnowszą informacją o leku)
2. Otrzymanie jakiegokolwiek innego leczenia badawczego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania dawek w badaniu;
3. Przeprowadzenie poważnej operacji (z wyłączeniem biopsji, drobnych zabiegów ambulatoryjnych, takich jak założenie dostępu naczyniowego) lub doświadczenie ciężkiego urazu w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, lub zaplanowanie poważnej operacji w ciągu 30 dni po pierwszej dawce (zgodnie z oceną badacza);
4. Wcześniejsze otrzymanie przeciwciał monoklonalnych anty-EGFR, inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR lub innych terapii celowanych w EGFR (np. cetuksymab, nintedanib, panitumumab);
5. Obecność klinicznie objawowych wysięków z trzeciej przestrzeni, niekontrolowanych drenażem lub innymi metodami (np. masywny wysięk opłucnowy lub wodobrzusze);
6. Objawowe lub nieleczone przerzuty do mózgu, przerzuty do opon miękkich lub ucisk rdzenia kręgowego, z wyjątkiem bezobjawowych przerzutów do mózgu (tj. brak postępujących objawów OUN przypisywanych zmianom w mózgu, brak potrzeby stosowania kortykosteroidów lub leków przeciwpadaczkowych, oraz potwierdzenie obrazowe stabilnej choroby przez ≥4 tygodnie); Pacjenci poddani stereotaktycznej radioterapii mózgu lub operacji mogą kwalifikować się, jeśli w okresie ≥3 miesięcy nie obserwuje się progresji choroby w mózgu;
7. Upośledzenie czynności serca lub klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa z niekontrolowanymi objawami lub stanami serca, takimi jak: (1) Niewydolność serca w klasie II lub wyższej wg NYHA; (2) Niestabilna dławica piersiowa; (3) Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku; (4) Klinicznie istotne nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub interwencji;
8. Wywiad lub obecność w badaniu przesiewowym choroby siatkówki, w tym: zakrzepica żyły siatkówki (RVO), zamknięcie tętnicy siatkówki, zapalenie naczyń siatkówki, retinopatia cukrzycowa, retinopatia nadciśnieniowa, kapilaropatia siatkówki (choroba Costsa), odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED); Obecność czynników ryzyka RVO w badaniu przesiewowym (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, wywiad zespołów nadlepkości lub nadkrzepliwości); choroby siatkówki, takie jak RPED;
9. Pacjenci z śródmiąższową chorobą płuc lub śródmiąższowym zapaleniem płuc, w tym klinicznie istotne popromienne zapalenie płuc (tj. wpływające na czynności życia codziennego lub wymagające interwencji);
10. Znana aktywna gruźlica płuc (TB); badani podejrzani o aktywną TB muszą przejść ocenę kliniczną w celu jej wykluczenia; znane aktywne zakażenie kiłą;
11. Dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV), dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwkiłowe (Anti-TP), dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z dodatnim wynikiem RNA HCV, dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) z dodatnim wynikiem DNA HBV (dodatni HBsAg wymaga dalszego badania DNA HBV, DNA HBV ≥ 200 IU/ml lub ≥ 10³ kopii/ml);
12. Wywiad przewlekłej choroby zapalnej jelit lub choroby Leśniowskiego-Crohna wymagającej interwencji medycznej (immunomodulatorów lub operacji) w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia;
13. Znany wywiad ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w badaniu;
14. Wywiad allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu narządu;
15. Niekontrolowana aktywna choroba zakaźna wymagająca dożylnych antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, lub niewyjaśniona gorączka >38,5°C podczas badań przesiewowych/przed pierwszą dawką;
16. Niepoprawialne zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia potwierdzone biochemią krwi);
17. Przeszłe lub obecne zaburzenia nerwowo-mięśniowe związane z podwyższonymi poziomami CK (np. zapalenie mięśni, dystrofie mięśniowe, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni, zespół rabdomiolizy);
18. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze lub żylne występujące w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, takie jak udary mózgu (w tym przemijające ataki niedokrwienne, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
19. Obecność żylaków przełyku lub żołądka, ciężkich owrzodzeń, niezagojonych ran, perforacji przewodu pokarmowego, przetoki brzusznej, ropnia wewnątrzbrzusznego lub wywiad ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; wystąpienie przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; ostre zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką;
20. Zdarzenia krwotoczne stopnia 3 zgodnie z definicją National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
21. Wywiad ciężkiej skłonności do krwawień lub zaburzeń krzepnięcia; obrazowanie przesiewowe wykazujące otoczenie głównych naczyń przez guz lub znaczną martwicę/jamistość, gdzie badacz uważa, że udział może stanowić ryzyko krwawienia;
22. Obecne dowody radiograficzne lub kliniczne na znaczną niedrożność przewodu pokarmowego;
23. Wywiad innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem pacjentów z całkowicie wyleczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry, rakiem szyjki macicy in situ i/lub jakiegokolwiek nowotworu złośliwego, który został wyleczony bez dowodów choroby lub co najmniej 5-letniego ciągłego stanu bez choroby;
24. Znana alergia na jakikolwiek składnik leku badawczego;
25. Wywiad określonych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym padaczki i otępienia;
26. Brak powrotu wszystkich istotnych toksyczności leczenia przeciwnowotworowego do stopnia ≤1 (ocenianego wg NCI CTCAE V5.0) przed podaniem leku badawczego;
27. Jednoczesne stosowanie innych środków przeciwnowotworowych do terapii skojarzonej (bisfosfoniany na przerzuty do kości są dopuszczalne);
28. Niekontrolowane schorzenia współistniejące, w tym, ale nie ograniczając się do, ciężkiej cukrzycy (glikemia na czczo > 250 mg/dl lub 13,9 mmol/L) lub innych poważnych chorób wymagających leczenia systemowego;
29. Otrzymanie żywych lub atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (Uwaga: Jeśli włączeni, badani nie mogą otrzymywać żywych szczepionek podczas leczenia w badaniu lub w ciągu 30 dni po ostatniej dawce leku badawczego);
30. Dodatnie wyniki testu ciążowego u przedmenopauzalnych kobiet (kobiety po menopauzie muszą mieć brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, aby zostać uznane za niepłodne); badani w wieku rozrodczym (w tym partnerki mężczyzn), którzy mogą zajść w ciążę, karmią piersią lub nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce leku badawczego;
31. Pacjenci obecnie otrzymujący dożylne lub doustne leki zabronione przez protokół ze względu na ich wpływ na izoenzymy CYP (silne induktory lub inhibitory CYP2C9 i CYP3A4) i nie mogą być odstawione co najmniej na tydzień przed rozpoczęciem leczenia w badaniu i przez cały okres badania; pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP1A2;
32. Niezdolność do połykania kapsułek lub uporczywe nudności i wymioty, złe wchłanianie, zewnętrzne odprowadzenie żółci lub znaczna resekcja jelita cienkiego, które mogą upośledzać odpowiednie wchłanianie leku badawczego;
33. Inne okoliczności uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia. Na przykład, czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą narazić na szwank bezpieczeństwo badanego lub zbieranie danych i próbek.