Tunlametinib + AG + Cetuximab β als eerstelijnstherapie voor gevorderde alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

1. Ondertekening van een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier vóór inschrijving;
2. Leeftijd > 18 jaar, mannen en vrouwen komen in aanmerking;
3. Patiënten met histologisch of pathologisch bevestigde gevorderde alvleesklierkanker;
4. Geen eerdere systemische therapie;
5. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1-beoordeling;
6. ECOG Performance Status: 0-1;
7. Verwachte overleving langer dan 12 weken;

8. Belangrijke orgaanfunctie die voldoet aan de volgende vereisten:

   • Hemogram: Neutrofielen ≥ 1,5 × 10⁹/L; Trombocytenaantal ≥ 100 × 10⁹/L; Hemoglobine ≥ 90 g/L; Behoud van deze hematologische parameters zonder G-CSF, trombocyten-transfusie, TPO-infusie, bloedtransfusie of erytropoëtine-ondersteuning gedurende 14 dagen vóór de eerste dosis.
   • Lever- en nierfunctie: Serumcreatinine (SCr) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule); Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 3 keer ULN; Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) niveaus ≤ 5 keer ULN; Urine-eiwit <2+; indien urine-eiwit ≥2+, moet 24-uurs urine-eiwitbepaling eiwit ≤1g tonen;
   • Creatinekinase (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normale stollingsfunctie zonder actieve bloedingen of trombotische aandoeningen: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Geactiveerde Partiële Tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Niet-chirurgisch gesteriliseerde vrouwelijke patiënten met vruchtbaarheidspotentieel moeten één medisch goedgekeurd anticonceptiemiddel gebruiken (bijv. spiraaltje, oraal anticonceptiemiddel, condoom) tijdens de studiebehandeling en gedurende 3 maanden na de behandeling. Niet-chirurgisch gesteriliseerde vrouwelijke patiënten met vruchtbaarheidspotentieel moeten binnen 7 dagen vóór studie-inschrijving negatieve serum- of urine-hCG-tests hebben en mogen niet borstvoeding geven. Mannelijke proefpersonen die niet chirurgisch gesteriliseerd zijn of in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten ermee instemmen één medisch goedgekeurd anticonceptiemiddel met hun partner te gebruiken tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de studiebehandelingsperiode.
11. In staat om orale medicatie in te nemen;
12. De proefpersoon neemt vrijwillig deel aan deze studie, toont goede therapietrouw en werkt mee aan veiligheids- en overlevingsfollow-up.

Exclusiecriteria:

1. Bekende contra-indicaties die de keuze van de onderzoeker voor het therapeutisch middel beïnvloeden (volgens de laatste voorschrijfinformatie)
2. Ontvangst van enige andere experimentele behandeling binnen 4 weken vóór aanvang van de studiedosis;
3. Onderworpen aan een grote operatie (exclusief biopsie, kleine poliklinische ingrepen zoals plaatsing van vasculaire toegang) of ervaring van ernstig trauma binnen 4 weken vóór de eerste dosis, of geplande grote operatie binnen 30 dagen na de eerste dosis (zoals bepaald door de onderzoeker);
4. Eerdere ontvangst van anti-EGFR monoklonale antilichamen, EGFR-tyrosinekinaseremmers of andere EGFR-gerichte therapieën (bijv. cetuximab, nintedanib, panitumumab);
5. Aanwezigheid van klinisch symptomatische derderuimte-effusies die niet beheersbaar zijn door drainage of andere methoden (bijv. massieve pleurale effusie of ascites);
6. Symptomatische of onbehandelde hersenmetastasen, leptomeningeale metastasen of ruggenmergcompressie, behalve voor asymptomatische hersenmetastasen (d.w.z. geen progressieve CNS-symptomen toe te schrijven aan hersellaesies, geen behoefte aan corticosteroïden of anti-epileptica, en beeldbevestiging van stabiele ziekte voor ≥4 weken); Patiënten die stereotactische hersenradiotherapie of chirurgie ondergaan, komen mogelijk in aanmerking als gedurende ≥3 maanden geen ziekteprogressie in de hersenen wordt waargenomen;
7. Hartfunctiestoornis of klinisch significante cardiovasculaire ziekte met ongecontroleerde cardiale symptomen of aandoeningen, zoals: (1) NYHA-klasse II of hoger hartfalen; (2) onstabiele angina pectoris; (3) myocardinfarct in het afgelopen jaar; (4) klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die behandeling of interventie vereisen;
8. Geschiedenis of aanwezigheid bij screening van retinale aandoeningen, inclusief: retinale veneuze occlusie (RVO), retinale arteriële occlusie, retinale vasculitis, diabetische retinopathie, hypertensieve retinopathie, retinale capillaropathie (Ziekte van Coats), retinale pigmentepitheel-loslating (RPED); Aanwezigheid van RVO-risicofactoren bij screening (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, geschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabele syndromen); retinale aandoeningen zoals RPED;
9. Patiënten met interstitiële longziekte of interstitiële pneumonie, inclusief klinisch significante stralingspneumonitis (d.w.z. invloed op activiteiten van dagelijks leven of interventie vereist);
10. Bekende actieve longtuberculose (TB); proefpersonen met vermoeden van actieve TB moeten klinisch worden geëvalueerd om dit uit te sluiten; bekende actieve syfilisinfectie;
11. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam positief, syfilis antilichaam (Anti-TP) positief, hepatitis C-virus (HCV) antilichaam positief met HCV RNA positief, hepatitis B-virus oppervlakteantigeen (HBsAg) positief met HBV DNA positief (HBsAg positief vereist verdere test voor HBV DNA, HBV DNA ≥ 200 IU/ml, of ≥ 10³ kopieën/ml);
12. Geschiedenis van chronische inflammatoire darmziekte of ziekte van Crohn die medische interventie (immunomodulatoren of chirurgie) vereiste binnen 12 maanden vóór start van de behandeling;
13. Bekende geschiedenis van acute of chronische pancreatitis binnen 6 maanden vóór start van de studiebehandeling;
14. Geschiedenis van allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie;
15. Ongecontroleerde actieve infectieziekte die intraveneuze antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen vereiste binnen 2 weken vóór de eerste dosis, of onverklaarde koorts >38,5°C tijdens screening/vóór de eerste dosis;
16. Oncorrigeerbare elektrolytstoornissen (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie bevestigd door bloedbiochemie);
17. Eerdere of huidige neuromusculaire aandoeningen geassocieerd met verhoogde CK-niveaus (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofieën, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie, rabdomyolysesyndroom);
18. Arteriële of veneuze trombo-embolische gebeurtenissen die zich voordeden binnen 6 maanden vóór de eerste toediening, zoals cerebrovasculaire accidenten (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen, cerebrale bloeding, cerebraal infarct), diepe veneuze trombose en longembolie;
19. Aanwezigheid van slokdarm- of maagvarices, ernstige zweren, niet-genezende wonden, gastro-intestinale perforatie, abdominale fistel, intra-abdominal abces, of geschiedenis van acute gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste toediening; optreden van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 6 maanden vóór de eerste toediening; acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 1 maand vóór de eerste toediening;
20. Graad 3 bloedingen zoals gedefinieerd door de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) binnen 4 weken vóór de eerste dosis;
21. Geschiedenis van ernstige bloedingneiging of stollingsstoornissen; screeningsbeeldvorming toont tumoromhulling van grote bloedvaten of significante necrose/cavitatie, waarbij de onderzoeker deelname als een bloedingrisico beschouwt;
22. Huidig radiografisch of klinisch bewijs van significante gastro-intestinale obstructie;
23. Geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, behalve voor patiënten met volledig genezen basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervicaal carcinoma in situ, en/of elke maligniteit die genezen is zonder bewijs van ziekte of minstens 5 jaar continue ziektevrije status;
24. Bekende allergie voor enig onderdeel van het studiegeneesmiddel;
25. Geschiedenis van gedefinieerde neurologische of psychiatrische aandoeningen, inclusief epilepsie en dementie;
26. Falen van alle relevante toxiciteiten van antineoplastische behandeling om te herstellen tot Graad ≤1 (beoordeeld per NCI CTCAE V5.0) vóór toediening van het studiegeneesmiddel;
27. Gelijktijdig gebruik van andere antineoplastische middelen voor concomitante therapie (bisfosfonaten voor botmetastasen zijn acceptabel);
28. Ongecontroleerde concomitante aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot ernstige diabetes mellitus (nuchtere bloedglucose > 250 mg/dl of 13,9 mmol/L) of andere ernstige ziekten die systemische behandeling vereisen;
29. Ontvanger van levende of verzwakte vaccins binnen 4 weken vóór de eerste dosis (Opmerking: Indien ingeschreven, mogen proefpersonen geen levende vaccins ontvangen tijdens studiebehandeling of binnen 30 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel);
30. Positieve zwangerschapstestresultaten bij premenopauzale vrouwelijke proefpersonen (postmenopauzale vrouwelijke proefpersonen moeten minstens 12 maanden amenorroe hebben gehad om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd); proefpersonen in de vruchtbare leeftijd (inclusief vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen) die waarschijnlijk zwanger worden, borstvoeding geven of niet bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studieperiode en gedurende minstens 30 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel;
31. Patiënten die momenteel intraveneuze of orale medicatie ontvangen die door het protocol verboden zijn vanwege hun effecten op CYP-isoenzymen (sterke inductoren of remmers van CYP2C9 en CYP3A4) en die niet minstens één week vóór start van de studiebehandeling en gedurende de hele studieperiode kunnen worden gestaakt; patiënten die medicatie met een smalle therapeutische index nemen die via CYP1A2 wordt gemetaboliseerd;
32. Onvermogen om capsules in te slikken, of refractaire misselijkheid en braken, malabsorptie, extrahepatische galafleiding of significante dunne darmresectie die een adequate absorptie van het studiegeneesmiddel kan belemmeren;
33. Andere omstandigheden die door de onderzoeker als ongeschikt voor inclusie worden beschouwd. Bijvoorbeeld, familiale of sociale factoren die de veiligheid van de proefpersoon of de verzameling van gegevens en monsters in gevaar kunnen brengen.