Tunlametinib + AG + Cetuximab β ensimmäisenä hoidona edistyneeseen haimasyöpään

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimukseen osallistumista;
2. Ikä > 18 vuotta, sekä miehet että naiset kelpaavat;
3. Potilaat, joilla on histologisesti tai patologisesti varmistettu edistynyt haimasyöpä;
4. Ei aiempaa systemaattista hoitoa;
5. Vähintään yksi mittaustarkastelun (RECIST v1.1) mukaan mitattava leesio;
6. ECOG-toimintakykyaste: 0-1;
7. Odotettu elossaolo yli 12 viikkoa;

8. Pääelimien toiminta täyttää seuraavat vaatimukset:

   • Verenkuva: Neutrofiilit ≥ 1,5 × 10⁹/l; Trombosyytit ≥ 100 × 10⁹/l; Hemoglobiini ≥ 90 g/l; Näiden hematologisten parametrien ylläpitäminen ilman G-CSF:tä, trombosyyttisiirtoa, TPO-infuusiota, verensiirtoa tai erytropoietiinitukea 14 päivää ennen ensimmäistä annosta.
   • Maksan ja munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini (SCr) ≤ 1,5 × normaalin ylärajan (ULN) tai kreatiniinipuhdistus ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava); Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 3 × ULN; Aspartiaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 5 × ULN; Virtsan proteiini <2+; jos virtsan proteiini ≥2+, 24 tunnin virtsan proteiinimäärityksessä on oltava proteiinia ≤1 g;
   • Kreatiinikinaasi (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normaali hyytymistoiminta ilman aktiivista verenvuotoa tai tromboottisia häiriöitä: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Ei kirurgisesti steriloiduilla tai hedelmällisillä naispotilailla on käytettävä yhtä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisykeinoa (esim. kohdun sisäinen laite, ehkäisypilleri, kondomi) tutkimushoidon aikana ja 3 kuukautta hoidon jälkeen. Ei kirurgisesti steriloiduilla hedelmällisillä naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan hCG-testi 7 päivää ennen tutkimukseen osallistumista, eikä heidän saa olla imettävinä. Ei kirurgisesti steriloiduilla tai hedelmällisillä miespotilailla on sovittava käyttävänsä yhtä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisykeinoa kumppaninsa kanssa tutkimushoidon aikana ja 3 kuukautta tutkimushoidon jälkeen.
11. Kyky ottaa lääkkeitä suun kautta;
12. Potilas osallistuu tutkimukseen vapaaehtoisesti, osoittaa hyvää yhteistyöhalukkuutta ja tekee yhteistyötä turvallisuus- ja selviytymisseurannan kanssa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnetut kontraindikaatiot, jotka vaikuttavat tutkijan valintaan hoitovalmisteesta (viimeisimmän määräämistä koskevan tiedon mukaan)
2. Minkä tahansa muun tutkimuslääkityksen saanti 4 viikkoa ennen tutkimuslääkityksen aloittamista;
3. Suuren leikkauksen (pois lukien biopsia, pienet polikliiniset toimenpiteet kuten verisuonensisäisten välineiden asettaminen) tai vakavan vamman kokeminen 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, tai suuren leikkauksen suunnittelu 30 päivän kuluessa ensimmäisen annoksen jälkeen (tutkijan määrittämä);
4. Aiempi anti-EGFR-monoklonaalivasta-aineiden, EGFR-tyrosiinikinaasin estäjien tai muiden EGFR-kohdennettujen hoitojen (esim. setuksimabi, nintedanib, panitumumab) saanti;
5. Kliinisesti oireellisten kolmannen tilan nesteen kertymien esiintyminen, joita ei voida hallita tyhjentämällä tai muilla menetelmillä (esim. runsas pleura- tai askitevesi);
6. Oireelliset tai hoitamattomat aivometastaasit, leptomeningeaalimetastaasit tai selkäydinpuristus, paitsi oireettomat aivometastaasit (eli ei eteneviä CNS-oireita, joita voidaan selittää aivovaurioilla, ei kortikosteroidien tai epilepsialääkkeiden tarvetta, ja kuvantamisen vahvistama vakaata tautia ≥4 viikkoa); Potilaat, jotka ovat stereotaktisen aivosädehoidon tai leikkauksen alaisia, voivat olla kelvollisia, jos aivoissa ei havaita tautin etenemistä ≥3 kuukauden ajan;
7. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti, jossa on hallitsemattomia sydän-oireita tai tiloja, kuten: (1) NYHA-luokan II tai korkeampi sydämen vajaatoiminta; (2) epävakaa rintakipu; (3) sydäninfarkti viimeisen vuoden aikana; (4) kliinisesti merkittävät eteis- tai kammiorytmi häiriöt, jotka vaativat hoitoa tai toimenpidettä;
8. Anamneesissa tai seulonnassa esiintyvä verkkokalvosairaus, mukaan lukien: verkkokalvolaskon tukos (RVO), verkkokalvovaltimon tukos, verkkokalvotulehdus, diabeteksen verkkokalvotauti, hypertonian verkkokalvotauti, verkkokalvokapillaarien tauti (Coatsin tauti), verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma (RPED); RVO:n riskitekijöiden esiintyminen seulonnassa (esim. hallitsematon glaukooma tai silmänpaineen kohonnut, hyperviskositeetin tai hyperkoagulabiliteetin oireyhtymien anamneesi); verkkokalvosairaudet kuten RPED;
9. Potilaat, joilla on interstitiaalikeuhkotauti tai interstitiaalinen keuhkokuume, mukaan lukien kliinisesti merkittävä sädekeuhkokuume (eli vaikuttaa päivittäisiin toimintoihin tai vaatii toimenpidettä);
10. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB); aktiivisen TB:n epäiltyjen potilaiden on suoritettava kliininen arviointi sen poissulkemiseksi; tunnettu aktiivinen kuppatartunta;
11. Ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aine positiivinen, kuppavasta-aine (Anti-TP) positiivinen, hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine positiivinen HCV RNA:n ollessa positiivinen, hepatiitti B -viruksen pintageeni (HBsAg) positiivinen HBV DNA:n ollessa positiivinen (HBsAg-positiivinen vaatii lisätutkimuksen HBV DNA:lle, HBV DNA ≥ 200 IU/ml tai ≥ 10³ kappaletta/ml);
12. Kroonisen tulehduksellisen suolistosairauden tai Crohnin taudin anamneesi, joka on vaatinut lääketieteellistä toimenpidettä (immunomodulaattoreita tai leikkausta) 12 kuukautta ennen hoidon aloittamista;
13. Tunnettu akuutin tai kroonisen haimantulehduksen anamneesi 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista;
14. Allogeenisen luuydinsiirron tai elinsiirron anamneesi;
15. Hallitsematon aktiivinen infektiosairaus, joka vaatii laskimonsisäisiä antibiootteja, sienilääkkeitä tai virustuslääkkeitä 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, tai selittämätön kuume >38,5°C seulonnan aikana/ennen ensimmäistä annosta;
16. Korjaamattomat elektrolyyttihäiriöt (hypokalemia, hypomagnesemia, hypokalsemia, varmistettu veren biokemiallisella tutkimuksella);
17. Menneisyydessä tai nykyisin esiintyvät neuromuskulaariset häiriöt, jotka liittyvät kohonneisiin CK-tasoihin (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofiat, amyotrofinen lateraaliskleroosi, selkäydinlihasatrofia, rabdomyolyysioireyhtymä);
18. Arteriaaliset tai venöosiset tromboemboliset tapahtumat, jotka ovat tapahtuneet 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta, kuten aivoverenkiertohäiriöt (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivohemorraagia, aivoinfarkti), syvä laskimotukos ja keuhkoembolia;
19. Ruokatorven tai mahalaukun varikositeettien, vakavien haavaumien, parantumattomien haavojen, ruoansulatuskanavan perforaatioiden, vatsaontelon fistelien, intra-abdominaalisten abskessien esiintyminen tai akuutin ruoansulatuskanavan verenvuodon anamneesi 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta; hypertonisen kriisin tai hypertonisen enkefalopatian esiintyminen 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta; kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutti paheneminen 1 kuukautta ennen ensimmäistä annosta;
20. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0):n määrittelemät asteen 3 verenvuototapahtumat 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta;
21. Vakavan verenvuototaipumuksen tai hyytymishäiriöiden anamneesi; seulonnan kuvantamisessa havaittu kasvaimen peittäminen päävaltimoita tai merkittävää nekroosia/onteloa, jossa tutkija katsoo osallistumisen saattavan aiheuttaa verenvuotoriskin;
22. Nykyinen radiologinen tai kliininen todiste merkittävästä ruoansulatuskanavan obstruktiosta;
23. Muiden maligniteettien anamneesi viimeisten 5 vuoden aikana, paitsi potilailla, joilla on täysin parantunut basalisolukarsinooma tai ihon levyepiteelikarsinooma, kohdunkaulan in situ -karsinooma ja/tai mikä tahansa maligniteetti, joka on parantunut ilman tautitodisteita tai vähintään 5 vuoden jatkuva tautivapaus;
24. Tunnettu allergia minkä tahansa tutkimuslääkkeen ainesosaan;
25. Määriteltyjen neurologisten tai psyykkisten häiriöiden anamneesi, mukaan lukien epilepsia ja dementia;
26. Kaikkien relevanttien antineoplastisten hoitojen myrkyllisyyksien epäonnistuminen palautua asteeseen ≤1 (arvioitu NCI CTCAE V5.0:n mukaan) ennen tutkimuslääkkeen antamista;
27. Muiden antineoplastisten lääkkeiden samanaikainen käyttö samanaikaisena hoidona (bisfosfonaatit luun metastaaseihin ovat hyväksyttäviä);
28. Hallitsemattomat samanaikaiset tilat, mukaan lukien mutta ei rajoittuen vakavaan diabetes mellitusiin (paastoverensokeri > 250 mg/dl tai 13,9 mmol/l) tai muihin vakaviin sairauksiin, jotka vaativat systemaattista hoitoa;
29. Elävien tai heikennettyjen rokotteiden saanti 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta (Huom: Jos osallistutaan, potilaiden ei saa saada eläviä rokotteita tutkimushoidon aikana tai 30 päivän kuluessa viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen);
30. Positiiviset raskaustestituloket esimenopausaalisilla naispotilailla (postmenopausaalisilla naispotilailla on oltava ollut amenorrea vähintään 12 kuukautta, jotta heitä pidetään hedelmättöminä); hedelmällisikäiset potilaat (mukaan lukien miespotilaiden naiskumppanit), jotka saattavat tulla raskaaksi, imettävät tai eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimusjakson aikana ja vähintään 30 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen;
31. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä laskimonsisäisiä tai suun kautta otettavia lääkkeitä, jotka protokollan mukaan on kielletty CYP-isoentsyymien vaikutusten vuoksi (CYP2C9:n ja CYP3A4:n vahvat indusoijat tai estäjät) ja joita ei voida lopettaa vähintään viikko ennen tutkimushoidon aloittamista ja koko tutkimusjakson ajan; potilaat, jotka käyttävät kapeaterapeuttista indeksiä olevia lääkkeitä, jotka metaboloidaan CYP1A2:n kautta;
32. Kyvyttömyys nieleä kapseleita, tai refraktaarinen pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö, maksan ulkopuolinen sappitien ohitus tai merkittävä ohutsuolen resektio, joka saattaa heikentää tutkimuslääkkeen riittävää imeytymistä;
33. Muut tutkijan sopimattomiksi katsemat olosuhteet sisällyttämiseen. Esimerkiksi perhe- tai sosiaaliset tekijät, jotka saattavat vaarantaa potilaan turvallisuuden tai tietojen ja näytteiden keräämisen.