Tunlametinib + AG + Cetuximab β come terapia di prima linea per il carcinoma pancreatico avanzato

Criteri di inclusione:

1. Firma di un modulo di consenso informato scritto prima dell'arruolamento;
2. Età > 18 anni, eleggibili sia maschi che femmine;
3. Pazienti con carcinoma pancreatico avanzato confermato istologicamente o patologicamente;
4. Nessuna terapia sistemica precedente;
5. Almeno una lesione misurabile secondo la valutazione RECIST v1.1;
6. Performance Status ECOG: 0-1;
7. Sopravvivenza attesa superiore a 12 settimane;

8. Funzione d'organo principale che soddisfa i seguenti requisiti:

   • Emogramma: Neutrofili ≥ 1.5 × 10⁹/L; Conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/L; Emoglobina ≥ 90 g/L; Mantenimento di questi parametri ematologici senza supporto di G-CSF, trasfusione piastrinica, infusione di TPO, trasfusione di sangue o eritropoietina per 14 giorni prima della prima dose.
   • Funzione epatica e renale: Creatinina sierica (SCr) ≤ 1.5 volte il limite superiore del normale (ULN) o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault); Bilirubina totale (TBIL) ≤ 3 volte ULN; Livelli di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 volte ULN; Proteine urinarie <2+; se proteine urinarie ≥2+, la quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore deve mostrare proteine ≤1g;
   • Creatina chinasi (CK) ≤ 1.5 × ULN
9. Funzione coagulativa normale senza sanguinamento attivo o disturbi trombotici: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1.5 × ULN; Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1.5 × ULN; Tempo di protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN;
10. Pazienti di sesso femminile non sterilizzate chirurgicamente o in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo approvato medicalmente (ad esempio, dispositivo intrauterino, contraccettivo orale, preservativo) durante il trattamento dello studio e per 3 mesi dopo il trattamento. Le pazienti di sesso femminile non sterilizzate chirurgicamente in età fertile devono avere test sierici o urinari di hCG negativi entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio e non devono essere in allattamento. I soggetti di sesso maschile non sterilizzati chirurgicamente o in età riproduttiva devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato medicalmente con il proprio partner durante il periodo di trattamento dello studio e per 3 mesi dopo il periodo di trattamento dello studio.
11. In grado di assumere farmaci per via orale;
12. Il soggetto partecipa volontariamente a questo studio, dimostra una buona compliance e collabora con il follow-up di sicurezza e sopravvivenza.

Criteri di esclusione:

1. Controindicazioni note che influenzano la scelta dell'agente terapeutico da parte dello sperimentatore (secondo le ultime informazioni di prescrizione)
2. Ricezione di qualsiasi altro trattamento sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione dello studio;
3. Sottoposti a intervento chirurgico maggiore (esclusa biopsia, procedure ambulatoriali minori come il posizionamento di accesso vascolare) o aver subito traumi gravi entro 4 settimane prima della prima somministrazione, o avere programmato un intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni dopo la prima somministrazione (come determinato dallo sperimentatore);
4. Precedente ricezione di anticorpi monoclonali anti-EGFR, inibitori della tirosin chinasi EGFR o altre terapie mirate all'EGFR (ad esempio, cetuximab, nintedanib, panitumumab);
5. Presenza di versamenti del terzo spazio clinicamente sintomatici non controllabili mediante drenaggio o altri metodi (ad esempio, versamento pleurico massivo o ascite);
6. Metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate, metastasi leptomeningee o compressione del midollo spinale, ad eccezione di metastasi cerebrali asintomatiche (cioè nessun sintomo progressivo del SNC attribuibile alle lesioni cerebrali, nessun requisito di corticosteroidi o farmaci antiepilettici e conferma di imaging di malattia stabile per ≥4 settimane); I pazienti sottoposti a radioterapia cerebrale stereotassica o chirurgia possono essere eleggibili se non si osserva progressione della malattia nel cervello per un periodo di ≥3 mesi;
7. Compromissione cardiaca o malattie cardiovascolari clinicamente significative con sintomi o condizioni cardiache non controllate, come: (1) insufficienza cardiaca di classe NYHA II o superiore; (2) angina pectoris instabile; (3) infarto miocardico nell'ultimo anno; (4) aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative che richiedono trattamento o intervento;
8. Anamnesi o presenza allo screening di malattie retiniche, tra cui: occlusione della vena retinica (RVO), occlusione dell'arteria retinica, vasculite retinica, retinopatia diabetica, retinopatia ipertensiva, capillaropatia retinica (malattia di Coats), distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED); Presenza di fattori di rischio per RVO allo screening (ad esempio, glaucoma o ipertensione oculare non controllati, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità); malattie retiniche come RPED;
9. Pazienti con malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa (cioè che influisce sulle attività della vita quotidiana o che richiede intervento);
10. Tubercolosi polmonare (TB) attiva nota; i soggetti sospettati di TB attiva devono sottoporsi a valutazione clinica per escluderla; infezione da sifilide attiva nota;
11. Anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivi, anticorpi della sifilide (Anti-TP) positivi, anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) positivi con HCV RNA positivo, antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) positivo con HBV DNA positivo (HBsAg positivo richiede ulteriori test per HBV DNA, HBV DNA ≥ 200 IU/ml, o ≥ 10³ copie/ml);
12. Anamnesi di malattia infiammatoria intestinale cronica o morbo di Crohn che richieda intervento medico (immunomodulatori o chirurgia) entro 12 mesi prima dell'inizio del trattamento;
13. Anamnesi nota di pancreatite acuta o cronica entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio;
14. Anamnesi di trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto d'organo;
15. Malattia infettiva attiva non controllata che richiede antibiotici, antifungini o antivirali per via endovenosa entro 2 settimane prima della prima somministrazione, o febbre inspiegabile >38.5°C durante lo screening/prima della prima somministrazione;
16. Anomalie elettrolitiche non correggibili (ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia confermate da biochimica ematica);
17. Disturbi neuromuscolari passati o attuali associati a livelli elevati di CK (ad esempio, miopatie infiammatorie, distrofie muscolari, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale, sindrome da rabdomiolisi);
18. Eventi tromboembolici arteriosi o venosi verificatisi entro 6 mesi prima della prima somministrazione, come accidenti cerebrovascolari (compresi attacchi ischemici transitori, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
19. Presenza di varici esofagee o gastriche, ulcere gravi, ferite non guarite, perforazione gastrointestinale, fistola addominale, ascesso intra-addominale o anamnesi di emorragia gastrointestinale acuta entro 6 mesi prima della prima somministrazione; verificarsi di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva entro 6 mesi prima della prima somministrazione; riacutizzazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva entro 1 mese prima della prima somministrazione;
20. Eventi emorragici di grado 3 come definiti dai Criteri di terminologia comune per eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE v5.0) entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
21. Anamnesi di grave tendenza al sanguinamento o disturbi della coagulazione; imaging di screening che dimostra l'incapsulamento tumorale di vasi principali o necrosi/cavitazione significativa, dove lo sperimentatore ritiene che la partecipazione possa comportare un rischio di sanguinamento;
22. Evidenza radiografica o clinica attuale di ostruzione gastrointestinale significativa;
23. Anamnesi di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei pazienti con carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose della pelle completamente guariti, carcinoma cervicale in situ e/o qualsiasi tumore maligno che sia stato curato senza evidenza di malattia o almeno 5 anni di stato di malattia libera continuo;
24. Allergia nota a qualsiasi componente del farmaco in studio;
25. Anamnesi di disturbi neurologici o psichiatrici definiti, inclusi epilessia e demenza;
26. Mancato recupero di tutte le tossicità rilevanti del trattamento antineoplastico a Grado ≤1 (come valutato per NCI CTCAE V5.0) prima della somministrazione del farmaco in studio;
27. Uso concomitante di altri agenti antineoplastici per terapia concomitante (i bifosfonati per metastasi ossee sono accettabili);
28. Condizioni concomitanti non controllate, incluse ma non limitate a diabete mellito grave (glicemia a digiuno > 250 mg/dl o 13.9 mmol/L) o altre malattie gravi che richiedono trattamento sistemico;
29. Ricevente di vaccini vivi o attenuati entro 4 settimane prima della prima somministrazione (Nota: Se arruolati, i soggetti non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento dello studio o entro 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio);
30. Risultati positivi del test di gravidanza in soggetti di sesso femminile in premenopausa (le soggetti di sesso femminile in postmenopausa devono essere state amenorroiche per almeno 12 mesi per essere considerate non fertili); soggetti in età riproduttiva (inclusi i partner di sesso femminile di soggetti maschi) che potrebbero rimanere incinte, stanno allattando o non sono disposti a utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
31. Pazienti che attualmente ricevono farmaci per via endovenosa o orale che sono vietati dal protocollo a causa dei loro effetti sugli isoenzimi CYP (forti induttori o inibitori di CYP2C9 e CYP3A4) e non possono essere sospesi almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento dello studio e per tutto il periodo dello studio; pazienti che assumono farmaci a indice terapeutico stretto metabolizzati via CYP1A2;
32. Incapacità di deglutire capsule, o nausea e vomito refrattari, malassorbimento, deviazione biliare extraepatica o resezione intestinale significativa che possa compromettere un adeguato assorbimento del farmaco in studio;
33. Altre circostanze ritenute inadatte per l'inclusione dallo sperimentatore. Ad esempio, fattori familiari o sociali che potrebbero compromettere la sicurezza del soggetto o la raccolta di dati e campioni.