Tunlametinib + AG + Cetuximab β elsővonalas terápiája előrehaladott hasnyálmirigyrák esetén

Bevonási kritériumok:

1. Írásbeli tájékoztatott beleegyezés aláírása a bekerülés előtt;
2. Életkor > 18 év, mind férfiak, mind nők jogosultak;
3. Hisztológiailag vagy patológiailag igazolt előrehaladott hasnyálmirigyrákos betegek;
4. Nincs előzetes szisztémás terápia;
5. Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST v1.1 értékelés szerint;
6. ECOG teljesítményállapot: 0-1;
7. Várható túlélés több mint 12 hét;

8. A fő szervek funkciója a következő követelményeknek megfelelően:

   • Vérkép: Neutrofilek ≥ 1,5 × 10⁹/L; Trombocitaszám ≥ 100 × 10⁹/L; Hemoglobin ≥ 90 g/L; Ezen hematológiai paraméterek fenntartása G-CSF, trombocita transzfúzió, TPO infúzió, vérátömlesztés vagy eritropoetin támogatás nélkül az első adagolás előtti 14 napban.
   • Máj- és vesefunkció: Szerum kreatinin (SCr) ≤ 1,5-szerese a normál felső határértéknek (ULN) vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (Cockcroft-Gault formula); Teljes bilirubin (TBIL) ≤ 3-szorosa az ULN-nak; Aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) szint ≤ 5-szöröse az ULN-nak; Vizelet fehérje <2+; ha vizelet fehérje ≥2+, a 24 órás vizelet fehérjemennyiségnek ≤1g-ot kell mutatnia;
   • Kreatin-kináz (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normál véralvadási funkció, nincs aktív vérzés vagy trombózisos megbetegedés: Nemzetközi Normalizált Arány (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktivált Parciális Tromboplasztin Idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombin Idő (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Nem sebészi úton sterilizált vagy gyermekvállalásra képes női betegeknek egy orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (pl. méhen belüli eszköz, orális fogamzásgátló, óvszer) a vizsgálati kezelés alatt és a kezelést követő 3 hónapban. Nem sebészi úton sterilizált, gyermekvállalásra képes női betegeknek negatív szerum vagy vizelet hCG tesztet kell mutatniuk a vizsgálatba való belépést megelőző 7 napon belül, és nem lehetnek szoptató anyák. Nem sebészi úton sterilizált vagy termékeny korú férfi alanyoknak bele kell egyezniük, hogy egy orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló módszert alkalmaznak partnerükkel a vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelési időszakot követő 3 hónapban.
11. Képes szájon át szedni a gyógyszert;
12. Az alany önkéntesen vesz részt ebben a vizsgálatban, jó megfelelést mutat, és együttműködik a biztonsági és túlélési követésben.

Kizárási kritériumok:

1. Ismert ellenjavallatok, amelyek befolyásolják a vizsgálóvezető terápiás szer választását (a legfrissebb előírási információ szerint)
2. Bármilyen más vizsgálati kezelés megkapása a vizsgálati adagolás kezdete előtti 4 héten belül;
3. Nagy műtéten átesés (kivéve biopszia, kisebb ambuláns beavatkozások, mint pl. ér-hozzáférés elhelyezése) vagy súlyos trauma az első adagolás előtti 4 héten belül, vagy tervezett nagy műtét az első adagolást követő 30 napon belül (a vizsgálóvezető által meghatározva);
4. Előzetesen kapott anti-EGFR monoklonális antitestek, EGFR tirozin-kináz gátlók vagy más EGFR-célzott terápiák (pl. cetuximab, nintedanib, panitumumab);
5. Klinikailag tünetes harmadik tér effúzió jelenléte, amely nem kontrollálható drenázs vagy más módszerekkel (pl. masszív pleurális effúzió vagy ascites);
6. Tünetes vagy kezeletlen agyi áttétek, leptomeningealis áttétek vagy gerincvelő kompresszió, kivéve aszimptomatikus agyi áttétek (azaz nincsenek progresszív CNS tünetek, amelyek az agyi elváltozásoknak tulajdoníthatók, nincs kortikoszteroid vagy antiepileptikum igény, és képalkotó vizsgálattal igazolt stabil betegség ≥4 hétig); A sztereotaxiás agyi sugárkezelésen vagy műtéten átesett betegek lehetnek jogosultak, ha az agyi területen nem figyelhető meg betegség progresszió ≥3 hónapos időszak alatt;
7. Szívkárosodás vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség kontrollálatlan szív tünetekkel vagy állapotokkal, mint például: (1) NYHA II. vagy magasabb fokú szívelégtelenség; (2) instabil angina pectoris; (3) szívinfarktus az elmúlt évben; (4) klinikailag jelentős pitvari vagy kamrai aritmiák, amelyek kezelést vagy beavatkozást igényelnek;
8. Anamneszben vagy szűréskor jelenlévő retinabetegség, beleértve: retina vénás elzáródás (RVO), retina artériás elzáródás, retinitis, diabéteszes retinopathia, hypertoniás retinopathia, retina capillaropathia (Costs betegség), retina pigment epitel leválás (RPED); RVO kockázati tényezők jelenléte szűréskor (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hypertonia, hyperviscosity vagy hypercoagulable szindrómák anamnesze); retinabetegségek, mint az RPED;
9. Interstitiális tüdőbetegség vagy interstitiális pneumonia, beleértve klinikailag jelentős sugárkezeléses pneumonitist (azaz befolyásolja a mindennapi tevékenységeket vagy beavatkozást igényel);
10. Ismert aktív tüdőtuberkulózis (TB); az aktív TB-re gyanús alanyokat klinikai értékelésen kell átvizsgálni annak kizárására; ismert aktív szifilisz fertőzés;
11. Humán immunhiány vírus (HIV) antitest pozitív, szifilisz antitest (Anti-TP) pozitív, hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitív HCV RNS pozitívval, hepatitis B vírus felületi antigén (HBsAg) pozitív HBV DNS pozitívval (HBsAg pozitív esetén további HBV DNS teszt szükséges, HBV DNS ≥ 200 IU/ml, vagy ≥ 10³ másolat/ml);
12. Krónikus gyulladásos bélbetegség vagy Crohn-betegség anamnesze, amely orvosi beavatkozást igényelt (immunmodulátorok vagy műtét) a kezelés kezdete előtti 12 hónapban;
13. Ismert anamnesz akut vagy krónikus hasnyálmirigygyulladásról a vizsgálati kezelés kezdete előtti 6 hónapban;
14. Allogén csontvelő-átültetés vagy szervátültetés anamnesze;
15. Kontrollálatlan aktív fertőző betegség, amely intravénás antibiotikumot, gombaellenes vagy vírusellenes szert igényelt az első adagolás előtti 2 héten belül, vagy megmagyarázhatatlan láz >38,5°C szűréskor/az első adagolás előtt;
16. Nem korrigálható elektrolit rendellenességek (hipokalémia, hipomagnezémia, hipokalcémia vérkémiai vizsgálattal igazolva);
17. Múltbeli vagy jelenlegi neuromuszkuláris rendellenességek, amelyek magas CK szinttel járnak (pl. gyulladásos miopathiák, izomdisztrófiák, amiotrófiás laterálszklerózis, gerincvelői izomatrófia, rhabdomyolysis szindróma);
18. Artériás vagy vénás thromboembóliás események, amelyek az első alkalmazás előtti 6 hónapban történtek, mint például cerebrovaskuláris balesetek (beleértve átmeneti ischaemiás rohamokat, agyi vérzést, agyi infarktust), mélyvénás thrombosis és tüdőembólia;
19. Nyelőcső vagy gyomorfekélyes varixok, súlyos fekélyek, nem gyógyult sebek, gastrointestinalis perforáció, hasi fistula, intraabdominalis abscesszus jelenléte, vagy akut gastrointestinalis vérzés anamnesze az első alkalmazás előtti 6 hónapban; hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia előfordulása az első alkalmazás előtti 6 hónapban; krónikus obstruktív tüdőbetegség akut exacerbációja az első alkalmazás előtti 1 hónapban;
20. 3. fokozatú vérzéses események a Nemzeti Rákközpont Közös Terminológiája szerint a Káros Hatásokra (NCI CTCAE v5.0) az első adagolás előtti 4 héten belül;
21. Súlyos vérzési hajlam vagy véralvadási zavarok anamnesze; szűrési képalkotás mutatja a főerek tumor általi körbefonódását vagy jelentős nekrózist/üreget, ahol a vizsgálóvezető úgy ítéli, hogy a részvétel vérzési kockázatot jelenthet;
22. Jelenlegi radiográfiai vagy klinikai bizonyíték jelentős gastrointestinalis obstrukcióra;
23. Más malignitások anamnesze az elmúlt 5 évben, kivéve a teljesen gyógyult bőr bazális sejtes karcinómája vagy laphámsejtes karcinómája, méhnyak carcinoma in situ, és/vagy bármilyen malignitás, amely gyógyult, nincs betegség bizonyíték, vagy legalább 5 év folyamatos betegségmentes állapot;
24. Ismert allergia a vizsgálati gyógyszer bármely összetevőjére;
25. Meghatározott neurológiai vagy pszichiátriai rendellenességek anamnesze, beleértve az epilepsziát és a demenciát;
26. A releváns antineoplasztikus kezelés toxicitásai nem álltak vissza ≤1. fokozatra (NCI CTCAE V5.0 szerint értékelve) a vizsgálati gyógyszer beadása előtt;
27. Egyidejű alkalmazás más antineoplasztikus szerekből kiegészítő terápiára (csontáttétekre biszfoszfonátok elfogadhatók);
28. Kontrollálatlan egyidejű állapotok, beleértve, de nem kizárólagosan súlyos cukorbetegséget (éhgyomri vércukor > 250 mg/dl vagy 13,9 mmol/L) vagy egyéb súlyos betegségeket, amelyek szisztémás kezelést igényelnek;
29. Élő vagy gyengített vakcinák megkapta az első adagolás előtti 4 héten belül (Megjegyzés: Ha bekerül, az alanyok nem kaphatnak élő vakcinákat a vizsgálati kezelés alatt vagy az utolsó vizsgálati gyógyszer adagolását követő 30 napon belül);
30. Pozitív terhességi teszt eredmények premenopausalis női alanyoknál (postmenopausalis női alanyoknak legalább 12 hónapja amenorrhoeásnak kell lenniük, hogy terméketlennek tekintsék őket); termékeny korú alanyok (beleértve a férfi alanyok női partnereit), akik valószínűleg teherbe esnek, szoptatnak, vagy nem hajlandóak hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálati időszak alatt és legalább 30 napig az utolsó vizsgálati gyógyszer adagolása után;
31. Jelenleg intravénás vagy orális gyógyszereket szedő betegek, amelyeket a protokoll tilt a CYP izoenzimekre gyakorolt hatásuk miatt (CYP2C9 és CYP3A4 erős induktorai vagy gátlói), és nem szakíthatók meg legalább egy héttel a vizsgálati kezelés kezdete előtt és a teljes vizsgálati időszak alatt; CYP1A2 úton metabolizált, keskeny terápiás indexű gyógyszereket szedő betegek;
32. Nem képes kapszulát lenyelni, vagy makacs hányinger és hányás, malabszorpció, extrahepaticus epeelterelés, vagy jelentős vékonybél reszekció, amely hátrányosan befolyásolhatja a vizsgálati gyógyszer megfelelő felszívódását;
33. Egyéb körülmények, amelyeket a vizsgálóvezető alkalmatlannak tart a bevonásra. Például családi vagy társadalmi tényezők, amelyek veszélyeztethetik az alany biztonságát vagy az adatok és minták gyűjtését.