Tunlametinib + AG + Cetuximab β jako terapie první linie pro pokročilý karcinom pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsání písemného informovaného souhlasu před zařazením;
2. Věk > 18 let, muži i ženy způsobilí;
3. Pacienti s histologicky nebo patologicky potvrzeným pokročilým karcinomem pankreatu;
4. Bez předchozí systémové terapie;
5. Alespoň jedno měřitelné ložisko podle hodnocení RECIST v1.1;
6. ECOG výkonnostní stav: 0-1;
7. Očekávaná doba přežití delší než 12 týdnů;

8. Hlavní funkce orgánů splňující následující požadavky:

   • Hemogram: Neutrofily ≥ 1,5 × 10⁹/l; Počet krevních destiček ≥ 100 × 10⁹/l; Hemoglobin ≥ 90 g/l; Udržení těchto hematologických parametrů bez podpory G-CSF, transfuze destiček, infuze TPO, krevní transfuze nebo erytropoetinu po dobu 14 dnů před první dávkou.
   • Jaterní a renální funkce: Sérový kreatinin (SCr) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec); Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 3násobek ULN; Hladiny aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 5násobek ULN; Bílkovina v moči <2+; pokud bílkovina v moči ≥2+, musí kvantifikace 24hodinové moči prokázat bílkovinu ≤1 g;
   • Kreatinkináza (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normální koagulační funkce bez aktivního krvácení nebo trombotických poruch: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Chirurgicky nesterilizované pacientky plodného věku musí během léčby ve studii a po dobu 3 měsíců po léčbě používat jednu lékařsky schválenou antikoncepční metodu (např. nitroděložní tělísko, orální antikoncepce, kondom). Chirurgicky nesterilizované pacientky plodného věku musí mít negativní testy na sérový nebo močový hCG do 7 dnů před vstupem do studie a nesmí kojit. Mužští subjekty, kteří nejsou chirurgicky sterilizováni nebo jsou v reprodukčním věku, musí souhlasit s používáním jedné lékařsky schválené antikoncepční metody se svou partnerkou během léčebného období studie a po dobu 3 měsíců po léčebném období studie.
11. Schopnost užívat perorální léky;
12. Subjekt se dobrovolně účastní této studie, prokazuje dobrou compliance a spolupracuje při sledování bezpečnosti a přežití.

Kritéria pro vyloučení:

1. Známé kontraindikace ovlivňující výběr terapeutického prostředku výzkumníkem (podle nejnovějšího souhrnu údajů o přípravku)
2. Příjem jakékoliv jiné experimentální léčby do 4 týdnů před zahájením podávání dávky ve studii;
3. Podstoupení velké chirurgické operace (kromě biopsie, drobných ambulantních výkonů jako je zavedení cévního přístupu) nebo závažného traumatu do 4 týdnů před první dávkou, nebo plánovaná velká chirurgická operace do 30 dnů po první dávce (podle rozhodnutí výzkumníka);
4. Předchozí příjem monoklonálních protilátek proti EGFR, inhibitorů tyrozinkinázy EGFR nebo jiných cílených terapií proti EGFR (např. cetuximab, nintedanib, panitumumab);
5. Přítomnost klinicky symptomatických výpotků ve třetím prostoru nekontrolovatelných drenáží nebo jinými metodami (např. masivní pleurální výpotek nebo ascites);
6. Symptomatické nebo neléčené mozkové metastázy, leptomeningeální metastázy nebo komprese míchy, s výjimkou asymptomatických mozkových metastáz (tj. bez progresivních příznaků CNS přičitatelných mozkovým lézím, bez potřeby kortikosteroidů nebo antiepileptik a zobrazovací potvrzení stabilního onemocnění po dobu ≥4 týdnů); Pacienti podstupující stereotaktickou mozkovou radioterapii nebo operaci mohou být způsobilí, pokud není pozorována progrese onemocnění v mozku po dobu ≥3 měsíců;
7. Srdeční postižení nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění s nekontrolovanými srdečními příznaky nebo stavy, jako jsou: (1) Srdeční selhání NYHA třídy II nebo vyšší; (2) Nestabilní angina pectoris; (3) Infarkt myokardu v posledním roce; (4) Klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci;
8. Anamnéza nebo přítomnost při screeningu onemocnění sítnice, včetně: okluze retinální žíly (RVO), okluze retinální arterie, retinální vaskulitidy, diabetické retinopatie, hypertenzní retinopatie, retinální kapilaropatie (Costsova choroba), odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED); Přítomnost rizikových faktorů pro RVO při screeningu (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza syndromů hyperviskozity nebo hyperkoagulability); onemocnění sítnice jako RPED;
9. Pacienti s intersticiálním plicním onemocněním nebo intersticiální pneumonií, včetně klinicky významné radiační pneumonitidy (tj. ovlivňující aktivity denního života nebo vyžadující intervenci);
10. Známá aktivní tuberkulóza (TB); subjekty s podezřením na aktivní TB musí podstoupit klinické vyšetření k jejímu vyloučení; známá aktivní infekce syfilis;
11. Pozitivní protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV), pozitivní protilátky proti syfilis (Anti-TP), pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s pozitivní HCV RNA, pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) s pozitivní HBV DNA (pozitivní HBsAg vyžaduje další testování na HBV DNA, HBV DNA ≥ 200 IU/ml, nebo ≥ 10³ kopií/ml);
12. Anamnéza chronického zánětlivého onemocnění střev nebo Crohnovy choroby vyžadující lékařskou intervenci (imunomodulátory nebo chirurgický zákrok) do 12 měsíců před zahájením léčby;
13. Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy do 6 měsíců před zahájením léčby ve studii;
14. Anamnéza alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace orgánů;
15. Nekontrolované aktivní infekční onemocnění vyžadující intravenózní antibiotika, antimykotika nebo antivirotika do 2 týdnů před první dávkou, nebo nevysvětlitelná horečka >38,5°C během screeningu/před první dávkou;
16. Nekorigovatelné elektrolytové abnormality (hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcemie potvrzené biochemií krve);
17. Minulé nebo současné neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenými hladinami CK (např. zánětlivé myopatie, svalové dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie, syndrom rhabdomyolýzy);
18. Arteriální nebo venózní tromboembolické příhody vyskytující se do 6 měsíců před prvním podáním, jako jsou cévní mozkové příhody (včetně přechodných ischemických atak, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
19. Přítomnost jícnových nebo žaludečních varixů, závažných vředů, nehojících se ran, gastrointestinální perforace, břišní píštěle, intraabdominálního abscesu nebo anamnézy akutního gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před prvním podáním; výskyt hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie do 6 měsíců před prvním podáním; akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci do 1 měsíce před prvním podáním;
20. Krvácivé události stupně 3 podle definice Národního onkologického institutu společných kritérií pro nežádoucí příhody (NCI CTCAE v5.0) do 4 týdnů před první dávkou;
21. Anamnéza závažné krvácivé tendence nebo poruch srážlivosti; screeningové zobrazování prokazující obklíčení hlavních cév nádorem nebo významnou nekrózu/kavitaci, kde výzkumník považuje, že účast může představovat riziko krvácení;
22. Aktuální radiografický nebo klinický důkaz významné gastrointestinální obstrukce;
23. Anamnéza jiných malignit v posledních 5 letech, s výjimkou pacientů s kompletně vyléčeným bazocelulárním karcinomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže, karcinomem in situ děložního čípku a/nebo jakoukoliv malignitou, která byla vyléčena bez známek onemocnění nebo alespoň 5 let kontinuálního stavu bez onemocnění;
24. Známá alergie na jakoukoliv složku studijního léku;
25. Anamnéza definovaných neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně epilepsie a demence;
26. Selhání všech relevantních toxicit antineoplastické léčby v návratu ke stupni ≤1 (hodnoceno podle NCI CTCAE V5.0) před podáním studijního léku;
27. Současné užívání jiných antineoplastických látek pro souběžnou terapii (bisfosfonáty pro kostní metastázy jsou přijatelné);
28. Nekontrolované přidružené stavy, včetně ale neomezující se na závažný diabetes mellitus (hladina glukózy nalačno > 250 mg/dl nebo 13,9 mmol/l) nebo jiná závažná onemocnění vyžadující systémovou léčbu;
29. Příjemce živých nebo atenuovaných vakcín do 4 týdnů před první dávkou (Poznámka: Pokud je zařazen, subjekty nesmí během léčby ve studii nebo do 30 dnů po poslední dávce studijního léku dostávat živé vakcíny);
30. Pozitivní výsledky těhotenského testu u premenopauzálních ženských subjektů (postmenopauzální ženské subjekty musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby byly považovány za neplodné); subjekty v reprodukčním věku (včetně ženských partnerů mužských subjektů), které mohou otěhotnět, kojí nebo nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci během studie a alespoň 30 dnů po poslední dávce studijního léku;
31. Pacienti aktuálně užívající intravenózní nebo perorální léky, které jsou protokolem zakázány kvůli jejich účinkům na CYP izoenzymy (silné induktory nebo inhibitory CYP2C9 a CYP3A4) a které nelze vysadit alespoň jeden týden před zahájením léčby ve studii a po celou dobu studie; pacienti užívající léky s úzkým terapeutickým indexem metabolizované přes CYP1A2;
32. Neschopnost polykat kapsle, nebo refrakterní nevolnost a zvracení, malabsorpce, extrahepatální odklon žluči nebo významná resekce tenkého střeva, která může narušit adekvátní absorpci studijního léku;
33. Další okolnosti považované výzkumníkem za nevhodné pro zařazení. Například rodinné nebo sociální faktory, které mohou ohrozit bezpečnost subjektu nebo sběr dat a vzorků.