Tunlametinib + AG + Cetuximab β som førstevalgsbehandling for avansert bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

1. Signering av et skriftlig informert samtykkeskjema før inkludering;
2. Alder > 18 år, både menn og kvinner er kvalifiserte;
3. Pasienter med histologisk eller patologisk bekreftet avansert bukspyttkjertelkreft;
4. Ingen tidligere systemisk behandling;
5. Minst en målebar lesjon i henhold til RECIST v1.1 vurdering;
6. ECOG ytelsestatus: 0-1;
7. Forventet overlevelse større enn 12 uker;

8. Hovedorganfunksjon som oppfyller følgende krav:

   • Hemogram: Nøytrofiler ≥ 1,5 × 10⁹/L; Trombocytter ≥ 100 × 10⁹/L; Hemoglobin ≥ 90 g/L; Opprettholdelse av disse hematologiske parameterne uten G-CSF, trombocyt-transfusjon, TPO-infusjon, blodtransfusjon eller erytropoietinstøtte i 14 dager før første dose.
   • Lever- og nyrefunksjon: Serumkreatinin (SCr) ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel); Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 3 ganger ULN; Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) nivåer ≤ 5 ganger ULN; Urinprotein <2+; hvis urinprotein ≥2+, må 24-timers urinproteinkvantifisering vise protein ≤1g;
   • Kreatinkinase (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normal koagulasjonsfunksjon uten aktiv blødning eller trombotiske lidelser: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Ikke-kirurgisk steriliserte eller kvinnelige pasienter i fruktbar alder må bruke en medisinsk godkjent prevensjonsmetode (f.eks. spiral, p-pille, kondom) under studien og i 3 måneder etter behandling. Ikke-kirurgisk steriliserte kvinnelige pasienter i fruktbar alder må ha negativt serum- eller urin-hCG-test innen 7 dager før studieopptak og må ikke være ammende. Mannlige deltakere som ikke er kirurgisk steriliserte eller som er i fruktbar alder må samtykke til å bruke en medisinsk godkjent prevensjonsmetode med sin partner under studiebehandlingsperioden og i 3 måneder etter studiebehandlingsperioden.
11. I stand til å ta medisiner oralt;
12. Deltakeren frivillig deltar i denne studien, viser god samarbeidsevne og samarbeider med sikkerhets- og overlevelsesoppfølging.

Eksklusjonskriterier:

1. Kjente kontraindikasjoner som påvirker forskerens valg av terapeutisk middel (i henhold til siste forskrivningsinformasjon)
2. Mottak av annen eksperimentell behandling innen 4 uker før studiebehandlingsstart;
3. Gjennomgått større kirurgi (unntatt biopsi, mindre polikliniske prosedyrer som venøs tilgangsplassering) eller opplevd alvorlig traume innen 4 uker før første dose, eller planlagt større kirurgi innen 30 dager etter første dose (som bestemt av forskeren);
4. Tidligere mottak av anti-EGFR monoklonale antistoffer, EGFR tyrosinkinasehemmere eller andre EGFR-målrettede terapier (f.eks. cetuximab, nintedanib, panitumumab);
5. Tilstedeværelse av klinisk symptomatiske tredjerymme effusjoner som ikke kan kontrolleres med drenering eller andre metoder (f.eks. massiv pleural effusjon eller ascites);
6. Symptomatiske eller ubehandlede hjernemetastaser, leptomeningeal metastaser eller ryggmargskompresjon, unntatt asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. ingen progressive CNS-symptomer tilskrevet hjernelesjoner, ikke behov for kortikosteroider eller antiepileptika, og bildebekreftelse av stabil sykdom i ≥4 uker); Pasienter som gjennomgår stereotaktisk hjernebestråling eller kirurgi kan være kvalifiserte hvis ingen sykdomsprogresjon observeres i hjernen over en periode på ≥3 måneder;
7. Hjertesvikt eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom med ukontrollerte hjerte symptomer eller tilstander, som: (1) NYHA klasse II eller høyere hjertesvikt; (2) ustabil angina pectoris; (3) hjerteinfarkt innen det siste året; (4) klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier som krever behandling eller intervensjon;
8. Historie eller tilstedeværelse ved screening av netthinnesykdom, inkludert: retinal venøs okklusjon (RVO), retinal arteriell okklusjon, retinal vaskulitt, diabetisk retinopati, hypertensiv retinopati, retinal kapillaropati (Costs sykdom), retinal pigmentepitel løsning (RPED); Tilstedeværelse av RVO risikofaktorer ved screening (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulerbare syndromer); netthinnesykdommer som RPED;
9. Pasienter med interstitiell lunge sykdom eller interstitiell pneumoni, inkludert klinisk signifikant strålepneumonitt (dvs. som påvirker daglige aktiviteter eller krever intervensjon);
10. Kjent aktiv tuberkulose (TB); deltakere mistenkt for aktiv TB må gjennomgå klinisk evaluering for å utelukke det; kjent aktiv syfilisinfeksjon;
11. Human immunsviktvirus (HIV) antistoff positiv, syfilis antistoff (Anti-TP) positiv, hepatitt C virus (HCV) antistoff positiv med HCV RNA positiv, hepatitt B virus overflateantigen (HBsAg) positiv med HBV DNA positiv (HBsAg positiv krever videre testing for HBV DNA, HBV DNA ≥ 200 IU/ml, eller ≥ 10³ kopier/ml);
12. Historie med kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller Crohns sykdom som krever medisinsk intervensjon (immunmodulatorer eller kirurgi) innen 12 måneder før behandlingsstart;
13. Kjent historie med akutt eller kronisk bukspyttkjertelbetennelse innen 6 måneder før studiebehandlingsstart;
14. Historie med allogen benmargstransplantasjon eller organtransplantasjon;
15. Ukontrollert aktiv infeksjonssykdom som krever intravenøse antibiotika, antimykotika eller antivirale midler innen 2 uker før første dose, eller uforklarlig feber >38,5°C under screening/før første dose;
16. Ukorrigerbare elektrolyttabnormaliteter (hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi bekreftet av blodbiokjemi);
17. Tidligere eller nåværende nevromuskulære lidelser assosiert med forhøyede CK-nivåer (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofier, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi, rabdomyolyse syndrom);
18. Arterielle eller venøse tromboemboliske hendelser som inntraff innen 6 måneder før første administrering, som cerebrovaskulære ulykker (inkludert forbigående iskemiske anfall, cerebral blødning, cerebral infarkt), dyp venetrombose og lungeemboli;
19. Tilstedeværelse av spiserør- eller magevaricer, alvorlige sår, uhelbredde sår, gastrointestinal perforasjon, abdominal fistel, intra-abdominal abscess, eller historie med akutt gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første administrering; forekomst av hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati innen 6 måneder før første administrering; akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom innen 1 måned før første administrering;
20. Grad 3 blødningshendelser som definert av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) innen 4 uker før første dose;
21. Historie med alvorlig blødningstendens eller koagulasjonsforstyrrelser; screeningsbilder som viser tumorinnkapsling av større blodkar eller betydelig nekrose/kavitasjon, hvor forskeren mener deltakelse kan utgjøre en blødningsrisiko;
22. Nåværende radiografisk eller klinisk bevis på betydelig gastrointestinal obstruksjon;
23. Historie med andre maligniteter innen de siste 5 årene, unntatt pasienter med fullstendig kurert basalcellekarsinom eller spinallcellekarsinom i huden, cervixcarcinoma in situ, og/eller enhver malignitet som er kurert uten tegn på sykdom eller minst 5 år med kontinuerlig sykdomsfri status;
24. Kjent allergi mot noen komponent i studiemedikamentet;
25. Historie med definerte nevrologiske eller psykiske lidelser, inkludert epilepsi og demens;
26. Manglende tilbakegang av alle relevante antineoplastiske behandlingstoksiteter til grad ≤1 (som vurdert per NCI CTCAE V5.0) før studiemedikamentadministrering;
27. Samtidig bruk av andre antineoplastiske midler for samtidig terapi (bisfosfonater for beinmetastaser er akseptabelt);
28. Ukontrollerte samtidige tilstander, inkludert men ikke begrenset til alvorlig diabetes mellitus (fastende blodsukker > 250 mg/dl eller 13,9 mmol/L) eller andre alvorlige sykdommer som krever systemisk behandling;
29. Mottaker av levende eller dempede vaksiner innen 4 uker før første dose (Merk: Hvis inkludert, må deltakere ikke motta levende vaksiner under studiebehandling eller innen 30 dager etter siste studiemedikamentdose);
30. Positiv graviditetstestresultater hos premenopausale kvinnelige deltakere (postmenopausale kvinnelige deltakere må ha vært amenoré i minst 12 måneder for å anses som ikke-fruktbare); deltakere i fruktbar alder (inkludert kvinnelige partnere av mannlige deltakere) som sannsynligvis kan bli gravide, som ammer, eller som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon under studieperioden og i minst 30 dager etter siste dose av studiemedikament;
31. Pasienter som for tiden mottar intravenøse eller orale medikamenter som er forbudt av protokollen på grunn av deres effekter på CYP isoensymer (sterke indusere eller hemmer av CYP2C9 og CYP3A4) og ikke kan avsluttes minst en uke før studiebehandlingsstart og gjennom hele studieperioden; pasienter som tar smalt terapeutisk indeks medikamenter metabolisert via CYP1A2;
32. Ute av stand til å svelge kapsler, eller refraktør kvalme og oppkast, malabsorpsjon, ekstrahepatisk gallegjenoppretning, eller betydelig tynntarmreseksjon som kan forstyrre tilstrekkelig absorpsjon av studiemedikamentet;
33. Andre omstendigheter som anses som upassende for inkludering av forskeren. For eksempel, familie- eller sosiale faktorer som kan kompromittere deltakerens sikkerhet eller innsamling av data og prøver.