Тунламетиниб + АГ + Цетуксимаб β в качестве терапии первой линии при распространенном раке поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Подписание письменной формы информированного согласия до включения в исследование;
2. Возраст > 18 лет, подходят как мужчины, так и женщины;
3. Пациенты с гистологически или патологически подтвержденным распространенным раком поджелудочной железы;
4. Отсутствие предшествующей системной терапии;
5. Наличие по крайней мере одного измеримого очага согласно критериям оценки RECIST v1.1;
6. Общее состояние по шкале ECOG: 0-1;
7. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель;

8. Функция основных органов, соответствующая следующим требованиям:

   • Гемограмма: Нейтрофилы ≥ 1,5 × 10⁹/л; Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л; Гемоглобин ≥ 90 г/л; Поддержание этих гематологических параметров без поддержки G-CSF, трансфузии тромбоцитов, инфузии TPO, гемотрансфузии или эритропоэтина в течение 14 дней до первой дозы.
   • Печеночная и почечная функция: Сывороточный креатинин (СКр) ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); Общий билирубин (ОБ) ≤ 3 ВГН; Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 5 ВГН; Белок в моче <2+; если белок в моче ≥2+, количественное определение белка в суточной моче должно показывать белок ≤1 г;
   • Креатинкиназа (КК) ≤ 1,5 × ВГН
9. Нормальная функция свертывания крови без активного кровотечения или тромботических нарушений: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН;
10. Женщины репродуктивного возраста, не подвергшиеся хирургической стерилизации, должны использовать один одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, внутриматочную спираль, оральные контрацептивы, презерватив) во время лечения в исследовании и в течение 3 месяцев после его окончания. Женщины репродуктивного возраста, не подвергшиеся хирургической стерилизации, должны иметь отрицательный результат теста на сывороточный или мочевой ХГЧ в течение 7 дней до включения в исследование и не должны кормить грудью. Мужчины репродуктивного возраста, не подвергшиеся хирургической стерилизации, должны согласиться использовать один одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции со своей партнершей в период лечения в исследовании и в течение 3 месяцев после его окончания.
11. Способность принимать препарат перорально;
12. Субъект добровольно участвует в данном исследовании, демонстрирует хорошую приверженность и сотрудничает в вопросах безопасности и последующего наблюдения за выживаемостью.

Критерии исключения:

1. Известные противопоказания, влияющие на выбор терапевтического средства исследователем (в соответствии с последней инструкцией по применению)
2. Получение любого другого исследуемого лечения в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата;
3. Проведение крупного хирургического вмешательства (за исключением биопсии, незначительных амбулаторных процедур, таких как установка сосудистого доступа) или перенесенная тяжелая травма в течение 4 недель до первой дозы, или запланированное крупное хирургическое вмешательство в течение 30 дней после первой дозы (по мнению исследователя);
4. Предыдущее получение анти-EGFR моноклональных антител, ингибиторов тирозинкиназы EGFR или других таргетных терапий против EGFR (например, цетуксимаб, нинтеданиб, панитумумаб);
5. Наличие клинически симптомных выпотов в третьем пространстве, не контролируемых дренированием или другими методами (например, массивный плевральный выпот или асцит);
6. Симптомные или нелеченые метастазы в головной мозг, лептоменингеальные метастазы или компрессия спинного мозга, за исключением бессимптомных метастазов в головной мозг (т.е. отсутствие прогрессирующих симптомов со стороны ЦНС, связанных с поражением мозга, отсутствие необходимости в кортикостероидах или противосудорожных препаратах, и подтверждение стабильного заболевания по данным визуализации в течение ≥4 недель); Пациенты, перенесшие стереотаксическую лучевую терапию или операцию на головном мозге, могут быть включены, если в течение периода ≥3 месяцев не наблюдается прогрессирования заболевания в головном мозге;
7. Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание с неконтролируемыми сердечными симптомами или состояниями, такими как: (1) Сердечная недостаточность II класса или выше по NYHA; (2) Нестабильная стенокардия; (3) Инфаркт миокарда в течение последнего года; (4) Клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства;
8. Анамнез или наличие при скрининге заболеваний сетчатки, включая: окклюзию вены сетчатки (ОВС), окклюзию артерии сетчатки, ретинальный васкулит, диабетическую ретинопатию, гипертоническую ретинопатию, капилляропатию сетчатки (болезнь Коатса), отслойку пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС); Наличие факторов риска ОВС при скрининге (например, неконтролируемая глаукома или офтальмогипертензия, анамнез гипервязкости или гиперкоагуляционных синдромов); заболевания сетчатки, такие как ОПЭС;
9. Пациенты с интерстициальной болезнью легких или интерстициальной пневмонией, включая клинически значимую лучевую пневмонию (т.е. влияющую на повседневную активность или требующую вмешательства);
10. Известный активный туберкулез легких (ТБ); субъекты с подозрением на активный ТБ должны пройти клиническое обследование для его исключения; известная активная сифилитическая инфекция;
11. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), положительный результат на антитела к сифилису (Anti-TP), положительный результат на антитела к вирусу гепатита C (HCV) с положительной РНК HCV, положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg) с положительной ДНК HBV (положительный HBsAg требует дальнейшего тестирования на ДНК HBV, ДНК HBV ≥ 200 МЕ/мл или ≥ 10³ копий/мл);
12. Анамнез хронического воспалительного заболевания кишечника или болезни Крона, требовавшего медицинского вмешательства (иммуномодуляторов или хирургического лечения) в течение 12 месяцев до начала лечения;
13. Известный анамнез острого или хронического панкреатита в течение 6 месяцев до начала лечения в исследовании;
14. Анамнез аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации органов;
15. Неконтролируемое активное инфекционное заболевание, требовавшее внутривенного введения антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов в течение 2 недель до первой дозы, или необъяснимая лихорадка >38,5°C во время скрининга/до первой дозы;
16. Некорригируемые электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, подтвержденные биохимическим анализом крови);
17. Прошлые или текущие нервно-мышечные расстройства, связанные с повышенным уровнем КК (например, воспалительные миопатии, мышечные дистрофии, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия, синдром рабдомиолиза);
18. Артериальные или венозные тромбоэмболические события, произошедшие в течение 6 месяцев до первого введения, такие как цереброваскулярные инциденты (включая транзиторные ишемические атаки, внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии;
19. Наличие варикозного расширения вен пищевода или желудка, тяжелых язв, незаживающих ран, перфорации желудочно-кишечного тракта, абдоминального свища, внутрибрюшного абсцесса или анамнез острого желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до первого введения; возникновение гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии в течение 6 месяцев до первого введения; острое обострение хронической обструктивной болезни легких в течение 1 месяца до первого введения;
20. Кровотечения 3 степени по определению Общих критериев терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE v5.0) в течение 4 недель до первой дозы;
21. Анамнез выраженной кровоточивости или нарушений свертывания крови; данные скрининговой визуализации, демонстрирующие вовлечение опухолью магистральных сосудов или значительный некроз/кавитацию, когда, по мнению исследователя, участие может представлять риск кровотечения;
22. Текущие рентгенологические или клинические признаки значительной обструкции желудочно-кишечного тракта;
23. Анамнез других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, за исключением пациентов с полностью излеченной базальноклеточной карциномой или плоскоклеточным раком кожи, карциномой in situ шейки матки и/или любого злокачественного новообразования, которое было излечено без признаков заболевания или с непрерывной ремиссией не менее 5 лет;
24. Известная аллергия на любой компонент исследуемого препарата;
25. Анамнез определенных неврологических или психических расстройств, включая эпилепсию и деменцию;
26. Неполное восстановление всех связанных с противоопухолевым лечением токсичностей до степени ≤1 (по оценке NCI CTCAE V5.0) до введения исследуемого препарата;
27. Сопутствующее применение других противоопухолевых агентов для комбинированной терапии (бисфосфонаты при костных метастазах допустимы);
28. Неконтролируемые сопутствующие состояния, включая, но не ограничиваясь, тяжелый сахарный диабет (глюкоза натощак > 250 мг/дл или 13,9 ммоль/л) или другие серьезные заболевания, требующие системного лечения;
29. Получение живых или аттенуированных вакцин в течение 4 недель до первой дозы (Примечание: при включении субъекты не должны получать живые вакцины во время лечения в исследовании или в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата);
30. Положительные результаты теста на беременность у женщин в пременопаузе (женщины в постменопаузе должны иметь аменорею не менее 12 месяцев, чтобы считаться нефертильными); субъекты репродуктивного возраста (включая партнерш мужчин-субъектов), которые могут забеременеть, кормят грудью или не желают использовать эффективную контрацепцию в течение периода исследования и по крайней мере в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата;
31. Пациенты, в настоящее время получающие внутривенные или пероральные препараты, запрещенные протоколом из-за их влияния на изоферменты CYP (сильные индукторы или ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4) и которые не могут быть отменены по крайней мере за одну неделю до начала лечения в исследовании и на протяжении всего периода исследования; пациенты, принимающие препараты с узким терапевтическим индексом, метаболизируемые через CYP1A2;
32. Невозможность проглатывания капсул, или рефрактерная тошнота и рвота, мальабсорбция, внепеченочное отведение желчи или значительная резекция тонкой кишки, которые могут нарушить адекватное всасывание исследуемого препарата;
33. Другие обстоятельства, которые, по мнению исследователя, делают включение нецелесообразным. Например, семейные или социальные факторы, которые могут поставить под угрозу безопасность субъекта или сбор данных и образцов.