Tunlametinib + AG + Cetuximab β como terapia de primera línea para el cáncer de páncreas avanzado

Criterios de inclusión:

1. Firma de un formulario de consentimiento informado por escrito antes de la inscripción;
2. Edad > 18 años, hombres y mujeres elegibles;
3. Pacientes con cáncer de páncreas avanzado confirmado histológica o patológicamente;
4. Sin terapia sistémica previa;
5. Al menos una lesión medible según la evaluación RECIST v1.1;
6. Estado de rendimiento ECOG: 0-1;
7. Supervivencia esperada superior a 12 semanas;

8. Función de órganos principales que cumpla los siguientes requisitos:

   • Hemograma: Neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L; Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L; Mantenimiento de estos parámetros hematológicos sin apoyo de G-CSF, transfusión de plaquetas, infusión de TPO, transfusión de sangre o eritropoyetina durante 14 días antes de la primera dosis.
   • Función hepática y renal: Creatinina sérica (SCr) ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN) o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Bilirrubina total (TBIL) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal (ULN); Niveles de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 veces ULN; Proteína en orina <2+; si proteína en orina ≥2+, la cuantificación de proteína en orina de 24 horas debe mostrar proteína ≤1g;
   • Creatina quinasa (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Función de coagulación normal sin sangrado activo o trastornos trombóticos: Relación Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN; Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Tiempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Pacientes femeninas no esterilizadas quirúrgicamente o con potencial de gestación deben usar un método anticonceptivo médicamente aprobado (por ejemplo, dispositivo intrauterino, anticonceptivo oral, condón) durante el tratamiento del estudio y durante 3 meses después del tratamiento. Las pacientes femeninas no esterilizadas quirúrgicamente con potencial de gestación deben tener pruebas negativas de hCG sérica o urinaria dentro de los 7 días previos a la entrada al estudio y no deben estar lactando. Los sujetos masculinos que no estén esterilizados quirúrgicamente o que estén en edad reproductiva deben acordar usar un método anticonceptivo médicamente aprobado con su pareja durante el período de tratamiento del estudio y durante 3 meses después del período de tratamiento del estudio.
11. Capacidad para tomar medicación oral;
12. El sujeto participa voluntariamente en este estudio, demuestra buena adherencia y coopera con el seguimiento de seguridad y supervivencia.

Criterios de exclusión:

1. Contraindicaciones conocidas que afecten la elección del agente terapéutico por parte del investigador (según la última información de prescripción)
2. Recepción de cualquier otro tratamiento en investigación dentro de las 4 semanas previas al inicio de la dosificación del estudio;
3. Cirugía mayor (excluyendo biopsia, procedimientos menores ambulatorios como colocación de acceso vascular) o traumatismo grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosificación, o cirugía mayor programada dentro de los 30 días posteriores a la primera dosificación (según determine el investigador);
4. Recepción previa de anticuerpos monoclonales anti-EGFR, inhibidores de tirosina quinasa de EGFR u otras terapias dirigidas a EGFR (por ejemplo, cetuximab, nintedanib, panitumumab);
5. Presencia de derrames en tercer espacio clínicamente sintomáticos incontrolables por drenaje u otros métodos (por ejemplo, derrame pleural masivo o ascitis);
6. Metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas, metástasis leptomeníngeas o compresión medular, excepto metástasis cerebrales asintomáticas (es decir, sin síntomas progresivos del SNC atribuibles a lesiones cerebrales, sin necesidad de corticosteroides o fármacos antiepilépticos, y confirmación por imagen de enfermedad estable durante ≥4 semanas); Los pacientes sometidos a radioterapia cerebral estereotáctica o cirugía pueden ser elegibles si no se observa progresión de la enfermedad en el cerebro durante un período de ≥3 meses;
7. Deterioro cardíaco o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa con síntomas o condiciones cardíacas no controladas, tales como: (1) Insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la NYHA; (2) Angina de pecho inestable; (3) Infarto de miocardio en el último año; (4) Arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieran tratamiento o intervención;
8. Antecedentes o presencia en el cribado de enfermedad retiniana, incluyendo: oclusión de la vena retiniana (RVO), oclusión de la arteria retiniana, vasculitis retiniana, retinopatía diabética, retinopatía hipertensiva, retinopatía capilar (enfermedad de Costs), desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED); Presencia de factores de riesgo de RVO en el cribado (por ejemplo, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad); enfermedades retinianas como RPED;
9. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial o neumonía intersticial, incluyendo neumonitis por radiación clínicamente significativa (es decir, que afecte las actividades de la vida diaria o requiera intervención);
10. Tuberculosis pulmonar (TB) activa conocida; los sujetos sospechosos de TB activa deben someterse a evaluación clínica para descartarla; infección por sífilis activa conocida;
11. Anticuerpo positivo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), anticuerpo de sífilis (Anti-TP) positivo, anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) positivo con ARN del VHC positivo, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo con ADN del VHB positivo (HBsAg positivo requiere pruebas adicionales para ADN del VHB, ADN del VHB ≥ 200 UI/ml, o ≥ 10³ copias/ml);
12. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (inmunomoduladores o cirugía) dentro de los 12 meses previos al inicio del tratamiento;
13. Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio;
14. Antecedentes de trasplante de médula ósea alogénico o trasplante de órganos;
15. Enfermedad infecciosa activa no controlada que requiera antibióticos, antifúngicos o antivirales intravenosos dentro de las 2 semanas previas a la primera dosificación, o fiebre inexplicable >38,5°C durante el cribado/previo a la primera dosificación;
16. Anomalías electrolíticas no corregibles (hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia confirmada por bioquímica sanguínea);
17. Trastornos neuromusculares pasados o actuales asociados con niveles elevados de CK (por ejemplo, miopatías inflamatorias, distrofias musculares, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, síndrome de rabdomiólisis);
18. Eventos tromboembólicos arteriales o venosos ocurridos dentro de los 6 meses previos a la primera administración, como accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;
19. Presencia de varices esofágicas o gástricas, úlceras graves, heridas no cicatrizadas, perforación gastrointestinal, fístula abdominal, absceso intraabdominal, o antecedentes de hemorragia gastrointestinal aguda dentro de los 6 meses previos a la primera administración; ocurrencia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 6 meses previos a la primera administración; exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de 1 mes previo a la primera administración;
20. Eventos de sangrado de grado 3 según la definición de los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v5.0) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosificación;
21. Antecedentes de tendencia grave a sangrado o trastornos de coagulación; imágenes de cribado que demuestren envolvimiento tumoral de vasos principales o necrosis/cavitación significativa, donde el investigador considere que la participación puede suponer un riesgo de sangrado;
22. Evidencia radiográfica o clínica actual de obstrucción gastrointestinal significativa;
23. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto pacientes con carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel completamente curados, carcinoma cervical in situ, y/o cualquier neoplasia maligna que haya sido curada sin evidencia de enfermedad o al menos 5 años de estado libre de enfermedad continuo;
24. Alergia conocida a cualquier componente del fármaco del estudio;
25. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos definidos, incluyendo epilepsia y demencia;
26. Fracaso de todas las toxicidades relevantes del tratamiento antineoplásico para recuperarse a Grado ≤1 (según evaluación por NCI CTCAE V5.0) antes de la administración del fármaco del estudio;
27. Uso concurrente de otros agentes antineoplásicos para terapia concomitante (los bifosfonatos para metástasis óseas son aceptables);
28. Condiciones concomitantes no controladas, incluyendo pero no limitadas a diabetes mellitus grave (glucemia en ayunas > 250 mg/dl o 13,9 mmol/L) u otras enfermedades graves que requieran tratamiento sistémico;
29. Recepción de vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosificación (Nota: Si se inscriben, los sujetos no deben recibir vacunas vivas durante el tratamiento del estudio o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio);
30. Resultados positivos de prueba de embarazo en sujetos femeninas premenopáusicas (las sujetos femeninas posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para considerarse no fértiles); sujetos en edad reproductiva (incluyendo parejas femeninas de sujetos masculinos) que puedan quedar embarazadas, estén amamantando o no estén dispuestas a usar anticoncepción efectiva durante el período del estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis de la medicación del estudio;
31. Pacientes que actualmente reciban medicamentos intravenosos u orales prohibidos por el protocolo debido a sus efectos en las isoenzimas CYP (inductores o inhibidores fuertes de CYP2C9 y CYP3A4) y que no puedan suspenderse al menos una semana antes del inicio del tratamiento del estudio y durante todo el período del estudio; pacientes que tomen medicamentos de índice terapéutico estrecho metabolizados vía CYP1A2;
32. Incapacidad para tragar cápsulas, o náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, desviación biliar extrahepática, o resección intestinal significativa que pueda afectar la absorción adecuada del fármaco del estudio;
33. Otras circunstancias consideradas inadecuadas para inclusión por el investigador. Por ejemplo, factores familiares o sociales que puedan comprometer la seguridad del sujeto o la recolección de datos y muestras.