Tunlametinib + AG + Cetuximab β en thérapie de première ligne pour le cancer du pancréas avancé

Critères d'inclusion :

1. Signature d'un formulaire de consentement éclairé écrit avant l'inclusion ;
2. Âge > 18 ans, hommes et femmes éligibles ;
3. Patients atteints d'un cancer du pancréas avancé confirmé histologiquement ou pathologiquement ;
4. Aucun traitement systémique antérieur ;
5. Au moins une lésion mesurable selon l'évaluation RECIST v1.1 ;
6. État de performance ECOG : 0-1 ;
7. Survie attendue supérieure à 12 semaines ;

8. Fonction des principaux organes répondant aux exigences suivantes :

   • Hémogramme : Neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/L ; Plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L ; Hémoglobine ≥ 90 g/L ; Maintien de ces paramètres hématologiques sans facteur de croissance des granulocytes (G-CSF), transfusion de plaquettes, perfusion de TPO, transfusion sanguine, ou support d'érythropoïétine pendant les 14 jours précédant la première dose.
   • Fonction hépatique et rénale : Créatinine sérique (SCr) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (formule de Cockcroft-Gault) ; Bilirubine totale (TBIL) ≤ 3 fois ULN ; Taux d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 fois ULN ; Protéinurie < 2+ ; si protéinurie ≥ 2+, la quantification des protéines urinaires sur 24 heures doit montrer ≤ 1 g ;
   • Créatine kinase (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Fonction de coagulation normale sans saignement actif ou troubles thrombotiques : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × ULN ; Temps de céphaline activé (APTT) ≤ 1,5 × ULN ; Temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × ULN ;
10. Les patientes non stérilisées chirurgicalement ou en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive médicalement approuvée (par exemple, dispositif intra-utérin, contraceptif oral, préservatif) pendant le traitement de l'étude et pendant 3 mois après le traitement. Les patientes non stérilisées chirurgicalement en âge de procréer doivent avoir des tests d'hCG sérique ou urinaire négatifs dans les 7 jours précédant l'entrée dans l'étude et ne doivent pas allaiter. Les sujets masculins non stérilisés chirurgicalement ou en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive médicalement approuvée avec leur partenaire pendant la période de traitement de l'étude et pendant 3 mois après celle-ci.
11. Capacité à prendre des médicaments par voie orale ;
12. Le sujet participe volontairement à cette étude, fait preuve d'une bonne observance et coopère au suivi de sécurité et de survie.

Critères d'exclusion :

1. Contre-indications connues affectant le choix de l'agent thérapeutique par l'investigateur (selon la dernière information de prescription)
2. Réception de tout autre traitement expérimental dans les 4 semaines précédant le début de l'administration de l'étude ;
3. Ayant subi une intervention chirurgicale majeure (à l'exception de la biopsie, de procédures ambulatoires mineures comme la mise en place d'un accès vasculaire) ou ayant subi un traumatisme grave dans les 4 semaines précédant la première administration, ou ayant une intervention chirurgicale majeure programmée dans les 30 jours suivant la première administration (selon l'appréciation de l'investigateur) ;
4. Traitement antérieur par anticorps monoclonaux anti-EGFR, inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR, ou autres thérapies ciblant l'EGFR (par exemple, cétuximab, nintedanib, panitumumab) ;
5. Présence d'épanchements dans le troisième espace symptomatiques cliniquement et non contrôlables par drainage ou autres méthodes (par exemple, épanchement pleural massif ou ascite) ;
6. Métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées, métastases leptoméningées ou compression médullaire, à l'exception des métastases cérébrales asymptomatiques (c'est-à-dire sans symptômes du SNC progressifs attribuables aux lésions cérébrales, sans besoin de corticostéroïdes ou d'anticonvulsivants, et confirmation par imagerie d'une maladie stable pendant ≥ 4 semaines) ; Les patients ayant subi une radiothérapie cérébrale stéréotaxique ou une intervention chirurgicale peuvent être éligibles si aucune progression de la maladie n'est observée dans le cerveau sur une période ≥ 3 mois ;
7. Insuffisance cardiaque ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative avec symptômes ou conditions cardiaques non contrôlés, tels que : (1) Insuffisance cardiaque de classe NYHA II ou supérieure ; (2) Angor instable ; (3) Infarctus du myocarde au cours de l'année écoulée ; (4) Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives nécessitant un traitement ou une intervention ;
8. Antécédents ou présence au dépistage de maladie rétinienne, incluant : occlusion de la veine rétinienne (OVR), occlusion de l'artère rétinienne, vascularite rétinienne, rétinopathie diabétique, rétinopathie hypertensive, capillaropathie rétinienne (maladie de Coats), décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (DEPR) ; Présence de facteurs de risque d'OVR au dépistage (par exemple, glaucome ou hypertension oculaire non contrôlés, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; maladies rétiniennes telles que le DEPR ;
9. Patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie interstitielle, y compris une pneumonie radique cliniquement significative (c'est-à-dire affectant les activités quotidiennes ou nécessitant une intervention) ;
10. Tuberculose pulmonaire (TB) active connue ; les sujets suspectés de TB active doivent subir une évaluation clinique pour l'exclure ; infection syphilitique active connue ;
11. Sérologie positive pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), anticorps syphilitiques (Anti-TP) positifs, anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positifs avec ARN du VHC positif, antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) positif avec ADN du VHB positif (la positivité de l'HBsAg nécessite un test supplémentaire pour l'ADN du VHB, ADN du VHB ≥ 200 UI/ml, ou ≥ 10³ copies/ml) ;
12. Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou de maladie de Crohn nécessitant une intervention médicale (immunomodulateurs ou chirurgie) dans les 12 mois précédant le début du traitement ;
13. Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude ;
14. Antécédents de transplantation de moelle osseuse allogénique ou d'organe ;
15. Maladie infectieuse active non contrôlée nécessitant des antibiotiques, antifongiques ou antiviraux intraveineux dans les 2 semaines précédant la première administration, ou fièvre inexpliquée > 38,5 °C pendant le dépistage/avant la première administration ;
16. Anomalies électrolytiques non corrigeables (hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie confirmées par biochimie sanguine) ;
17. Antécédents ou troubles neuromusculaires actuels associés à des niveaux élevés de CK (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophies musculaires, sclérose latérale amyotrophique, atrophie musculaire spinale, syndrome de rhabdomyolyse) ;
18. Événements thromboemboliques artériels ou veineux survenus dans les 6 mois précédant la première administration, tels que les accidents vasculaires cérébraux (y compris les accidents ischémiques transitoires, les hémorragies cérébrales, les infarctus cérébraux), les thromboses veineuses profondes et les embolies pulmonaires ;
19. Présence de varices œsophagiennes ou gastriques, ulcères graves, plaies non cicatrisées, perforation gastro-intestinale, fistule abdominale, abcès intra-abdominal, ou antécédents d'hémorragie gastro-intestinale aiguë dans les 6 mois précédant la première administration ; survenue d'une crise hypertensive ou d'une encéphalopathie hypertensive dans les 6 mois précédant la première administration ; exacerbation aiguë de la maladie pulmonaire obstructive chronique dans le mois précédant la première administration ;
20. Événements hémorragiques de grade 3 tels que définis par les critères communs de terminologie pour les événements indésirables de l'Institut national du cancer (NCI CTCAE v5.0) dans les 4 semaines précédant la première administration ;
21. Antécédents de tendance hémorragique sévère ou de troubles de la coagulation ; imagerie de dépistage montrant un envahissement tumoral des principaux vaisseaux ou une nécrose/cavité significative, où l'investigateur estime que la participation peut présenter un risque hémorragique ;
22. Évidence radiographique ou clinique actuelle d'obstruction gastro-intestinale significative ;
23. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception des patients ayant un carcinome basocellulaire ou un carcinome épidermoïde de la peau complètement guéri, un carcinome in situ du col de l'utérus, et/ou toute tumeur maligne guérie sans preuve de maladie ou avec au moins 5 ans de statut sans maladie continu ;
24. Allergie connue à tout composant du médicament de l'étude ;
25. Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques définis, y compris l'épilepsie et la démence ;
26. Échec de la récupération de toutes les toxicités pertinentes du traitement antinéoplasique à un grade ≤ 1 (évalué selon NCI CTCAE V5.0) avant l'administration du médicament de l'étude ;
27. Utilisation concomitante d'autres agents antinéoplasiques pour une thérapie concomitante (les bisphosphonates pour les métastases osseuses sont acceptables) ;
28. Conditions concomitantes non contrôlées, y compris mais sans s'y limiter, le diabète sucré sévère (glycémie à jeun > 250 mg/dl ou 13,9 mmol/L) ou autres maladies graves nécessitant un traitement systémique ;
29. Réception de vaccins vivants ou atténués dans les 4 semaines précédant la première administration (Note : Si inclus, les sujets ne doivent pas recevoir de vaccins vivants pendant le traitement de l'étude ou dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament de l'étude) ;
30. Résultats positifs au test de grossesse chez les sujets féminins préménopausées (les sujets féminins postménopausées doivent avoir été aménorrhéiques pendant au moins 12 mois pour être considérées non fertiles) ; sujets en âge de procréer (y compris les partenaires féminines des sujets masculins) susceptibles de devenir enceintes, qui allaitent ou qui ne souhaitent pas utiliser une contraception efficace pendant la période de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament de l'étude ;
31. Patients recevant actuellement des médicaments intraveineux ou oraux interdits par le protocole en raison de leurs effets sur les isoenzymes du CYP (inducteurs ou inhibiteurs puissants de CYP2C9 et CYP3A4) et qui ne peuvent pas être arrêtés au moins une semaine avant le début du traitement de l'étude et tout au long de la période de l'étude ; patients prenant des médicaments à index thérapeutique étroit métabolisés via CYP1A2 ;
32. Incapacité à avaler des gélules, ou nausées et vomissements réfractaires, malabsorption, dérivation biliaire extrahépatique, ou résection importante de l'intestin grêle pouvant altérer l'absorption adéquate du médicament de l'étude ;
33. Autres circonstances jugées inappropriées pour l'inclusion par l'investigateur. Par exemple, des facteurs familiaux ou sociaux pouvant compromettre la sécurité du sujet ou la collecte de données et d'échantillons.