Tunlametinib + AG + Cetuximab β som första linjens terapi för avancerad bukspottkörtelcancer

Inklusionskriterier:

1. Undertecknande av ett skriftligt informerat samtyckesformulär före inkludering;
2. Ålder > 18 år, män och kvinnor är berättigade;
3. Patienter med histologiskt eller patologiskt bekräftad avancerad pankreascancer;
4. Ingen tidigare systemisk behandling;
5. Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1-bedömning;
6. ECOG Performance Status: 0-1;
7. Förväntad överlevnad större än 12 veckor;

8. Större organfunktion som uppfyller följande krav:

   • Blodbilde: Neutrofiler ≥ 1,5 × 10⁹/L; Trombocyter ≥ 100 × 10⁹/L; Hemoglobin ≥ 90 g/L; Upprätthållande av dessa hematologiska parametrar utan G-CSF, trombocyttransfusion, TPO-infusion, blodtransfusion eller erytropoetin-stöd under 14 dagar före första dosen.
   • Lever- och njurfunktion: Serumkreatinin (SCr) ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel); Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 3 gånger ULN; Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) nivåer ≤ 5 gånger ULN; Urinprotein <2+; om urinprotein ≥2+, måste 24-timmars urinprotein-kvantifiering visa protein ≤1g;
   • Kreatinkinas (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normal koagulationsfunktion utan aktiv blödning eller trombotiska störningar: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Icke-kirurgiskt sterilisera eller kvinnliga patienter i barnafödande ålder måste använda en medicinskt godkänd preventivmetod (t.ex. intrauterin spiral, p-piller, kondom) under studiebehandling och i 3 månader efter behandling. Icke-kirurgiskt sterilisera kvinnliga patienter i barnafödande ålder måste ha negativa serum- eller urin-hCG-tester inom 7 dagar före studieinträde och får inte amma. Manliga deltagare som inte är kirurgiskt sterilisera eller som är i reproduktiv ålder måste samtycka till att använda en medicinskt godkänd preventivmetod med sin partner under studiebehandlingsperioden och i 3 månader efter studiebehandlingsperioden.
11. Kan ta oral medicin;
12. Deltagaren deltar frivilligt i denna studie, visar god följsamhet och samarbetar med säkerhets- och överlevnadsuppföljning.

Exklusionskriterier:

1. Kända kontraindikationer som påverkar forskarens val av terapeutiskt läkemedel (enligt senaste förskrivningsinformationen)
2. Mottagande av någon annan undersökningsbehandling inom 4 veckor före studiebehandlingsstart;
3. Genomgår större kirurgi (exklusive biopsi, mindre öppenvårdsprocedurer såsom vaskulär åtkomstplacering) eller upplever svårt trauma inom 4 veckor före första dosering, eller har planerad större kirurgi inom 30 dagar efter första dosering (som bedöms av forskaren);
4. Tidigare mottagande av anti-EGFR monoklonala antikroppar, EGFR tyrosinkinas-hämmare eller andra EGFR-riktade terapier (t.ex. cetuximab, nintedanib, panitumumab);
5. Närvaro av kliniskt symptomatiska tredje-rummets effusioner som inte kan kontrolleras med dränage eller andra metoder (t.ex. massiv pleuraeffusion eller ascites);
6. Symptomatiska eller obehandlade hjärnmetastaser, leptomeningealmetastaser eller ryggmärgskompression, förutom asymptomatiska hjärnmetastaser (dvs. inga progressiva CNS-symptom som kan hänföras till hjärnlesioner, inget behov av kortikosteroider eller antiepileptiska läkemedel, och bildbekräftelse av stabil sjukdom i ≥4 veckor); Patienter som genomgår stereotaktisk hjärnstrålning eller kirurgi kan vara berättigade om ingen sjukdomsprogression observeras i hjärnan över en period av ≥3 månader;
7. Hjärtpåverkan eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom med okontrollerade hjärtbesvär eller tillstånd, såsom: (1) NYHA klass II eller högre hjärtsvikt; (2) instabil angina pectoris; (3) hjärtinfarkt under det senaste året; (4) kliniskt signifikanta supraventrikulära eller ventrikulära arytmier som kräver behandling eller intervention;
8. Historia eller närvaro vid screening av retinal sjukdom, inklusive: retinal venocklusion (RVO), retinal artärocklusion, retinal vaskulit, diabetisk retinopati, hypertensiv retinopati, retinal kapillaropati (Costs sjukdom), retinal pigmentepitelavlossning (RPED); Närvaro av RVO-riskfaktorer vid screening (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertension, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabla syndrom); retinala sjukdomar såsom RPED;
9. Patienter med interstitiell lungsjukdom eller interstitiell pneumoni, inklusive kliniskt signifikant strålpneumonit (dvs. som påverkar dagliga aktiviteter eller kräver intervention);
10. Känd aktiv lungtuberkulos (TB); deltagare misstänkta för aktiv TB måste genomgå klinisk utvärdering för att utesluta den; känd aktiv syfilisinfektion;
11. Human immunbristvirus (HIV) antikropp positiv, syfilis antikropp (Anti-TP) positiv, hepatit C-virus (HCV) antikropp positiv med HCV RNA positiv, hepatit B-virus ytantigen (HBsAg) positiv med HBV DNA positiv (HBsAg positiv kräver ytterligare testning för HBV DNA, HBV DNA ≥ 200 IU/ml, eller ≥ 10³ kopior/ml);
12. Historia av kronisk inflammatorisk tarmsjukdom eller Crohns sjukdom som krävt medicinsk intervention (immunomodulatorer eller kirurgi) inom 12 månader före behandlingsstart;
13. Känd historia av akut eller kronisk pankreatit inom 6 månader före studiebehandlingsstart;
14. Historia av allogen benmärgstransplantation eller organtransplantation;
15. Okontrollerad aktiv infektionssjukdom som kräver intravenösa antibiotika, antimykotika eller antivirala läkemedel inom 2 veckor före första dosering, eller oförklarad feber >38,5°C under screening/före första dosering;
16. Okorrigerbara elektrolytrubbningar (hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi bekräftade av blodbiokemi);
17. Tidigare eller nuvarande neuromuskulära störningar associerade med förhöjda CK-nivåer (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofier, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi, rabdomyolys syndrom);
18. Artär- eller venösa tromboemboliska händelser som inträffat inom 6 månader före första administrering, såsom cerebrovaskulära olyckor (inklusive transitoriska ischemiska attacker, cerebral blödning, cerebral infarkt), djup ventrombos och lungemboli;
19. Närvaro av esofagus- eller gastriska varicer, svåra sår, oläkta sår, gastrointestinal perforation, abdominal fistel, intraabdominal abscess, eller historia av akut gastrointestinal blödning inom 6 månader före första administrering; förekomst av hyperton kris eller hyperton encefalopati inom 6 månader före första administrering; akut försämring av kroniskt obstruktiv lungsjukdom inom 1 månad före första administrering;
20. Grad 3 blödningshändelser enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) definition inom 4 veckor före första dosering;
21. Historia av svår blödningstendens eller koagulationsstörningar; screeningsavbildning som visar tumör som omsluter större kärl eller signifikant nekros/kavitering, där forskaren bedömer att deltagande kan innebära blödningsrisk;
22. Nuvarande radiografiska eller kliniska tecken på signifikant gastrointestinal obstruktion;
23. Historia av andra maligniteter under de senaste 5 åren, förutom patienter med helt botad basalcells- eller skivepitelcancer i huden, cervikal carcinoma in situ, och/eller någon malignitet som har botats utan tecken på sjukdom eller minst 5 års kontinuerlig sjukdomsfri status;
24. Känd allergi mot någon komponent i studieläkemedlet;
25. Historia av definierade neurologiska eller psykiatriska störningar, inklusive epilepsi och demens;
26. Misslyckande för alla relevanta antineoplastiska behandlingstoxiciteter att återhämta sig till grad ≤1 (enligt NCI CTCAE V5.0 bedömning) före studieläkemedelsadministrering;
27. Samtidig användning av andra antineoplastiska läkemedel för samtidig terapi (bisfosfonater för benmetastaser är acceptabla);
28. Okontrollerade samtidiga tillstånd, inklusive men inte begränsat till svår diabetes mellitus (fastande blodsocker > 250 mg/dl eller 13,9 mmol/L) eller andra allvarliga sjukdomar som kräver systemisk behandling;
29. Mottagare av levande eller försvagade vacciner inom 4 veckor före första dosering (OBS: Om inkluderade får deltagare inte ta levande vacciner under studiebehandling eller inom 30 dagar efter sista studieläkemedelsdosen);
30. Positiva graviditetstestresultat hos premenopausala kvinnliga deltagare (postmenopausala kvinnliga deltagare måste ha varit amenorré i minst 12 månader för att anses icke-fertila); deltagare i reproduktiv ålder (inklusive kvinnliga partners till manliga deltagare) som sannolikt kan bli gravida, ammar eller är ovilliga att använda effektiv preventivmedel under studieperioden och i minst 30 dagar efter sista dosen av studieläkemedel;
31. Patienter som för närvarande tar intravenösa eller orala läkemedel som är förbjudna av protokollet på grund av deras effekter på CYP-isoenzyner (starka induktorer eller hämmare av CYP2C9 och CYP3A4) och inte kan avbrytas minst en vecka före studiebehandlingsstart och under hela studieperioden; patienter som tar läkemedel med smalt terapeutiskt index som metaboliseras via CYP1A2;
32. Oförmåga att svälja kapslar, eller refraktär illamående och kräkningar, malabsorption, extrahepatisk gallavledning, eller signifikant tunntarmsresektion som kan försämra adekvat absorption av studieläkemedlet;
33. Andra omständigheter som bedöms olämpliga för inkludering av forskaren. Till exempel familje- eller sociala faktorer som kan äventyra deltagarens säkerhet eller insamling av data och prover.