慢性腎臓および肺拒絶反応患者における末梢血細胞の転写プロファイル：体外光線アフェレーシスへの反応との相関 (TRACKLESS)

抗体媒介性慢性拒絶反応（AMCR）は、腎移植片喪失の主要な原因である。 平均して、診断後2年以内に50％以上の患者が透析を再開する。 文献で報告されているAMCRの有病率は様々で、最大30％に達する。 慢性体液性拒絶反応の原因は完全には解明されていないが、その機序はドナー特異的抗体（DSA）に基づいており、これは患者の血清中に出現し、重要な役割を果たす可能性がある。 異なる炎症刺激や／または不適切な免疫抑制がその形成を誘発するかどうかは不明である。

AMCR関連の損傷は潜在的に進行し、しばしば急速に末期腎不全に進行し、ネフローゼ範囲のタンパク尿の発症を伴う。 数年間、ルミネックス技術（LSAB：ルミネックス単一抗原ビーズ）を用いて患者血清中のDSAを検出・モニタリングすることが可能であり、これは極めて高い感度と特異性を提供する。

ドノボDSA（dnDSA）は、腎移植受容者の12-19％に報告されており、63％の症例でその存在は慢性拒絶反応の組織学的特徴、高レベルのタンパク尿、および糸球体濾過率（GFR）の急速な低下と関連している。 dnDSAを有する患者では、dnDSAを有さない年齢を一致させた移植受容者と比較してGFRの低下が4倍大きいと推定されている。 一部の著者は、低レベルのdnDSA（MFI < 1000）でさえも不良な転帰を予測すると報告している。 dnDSAに関連する不良な予後は、補体（C1q、C4d、C3d）を固定する能力に依存しているようであり、これにより細胞毒性が増加する。

2013年のバンフ会議で改訂されたAMCRの診断基準は3つある：（i）組織内の慢性拒絶反応の形態学的証拠、（ii）抗体と血管内皮との相互作用の証拠、（iii）血清中のDSA陽性。

現在、慢性体液性拒絶反応に対する有効な治療法はなく、最適な臓器分配と適切な免疫抑制療法による予防が唯一の実行可能な戦略であるという科学的コミュニティ内での広範な合意がある。 公表された研究のほとんどは、標準療法に加えてステロイドおよび／またはリツキシマブ（RTX）、高用量静脈内免疫グロブリン（IVIG）、血漿交換（PHP）、および／またはボルテゾミブ（BTZ）で治療された少数の患者コホートを記述している。 これらの治療のいずれも実証された有効性を示しておらず、感染リスクの増加が一貫して報告されている。

体外光線療法（ECP）は、現在、皮膚リンパ腫、移植片対宿主病（GVHD）、および慢性肺移植拒絶反応の治療に使用されている。 いくつかの研究では、移植臓器機能の維持が示されている。 ECPは忍容性が高く、重大な副作用はなく、最近では他の治療に難治性のGVHDの治療ガイドラインに含められている。 現在、慢性肺拒絶反応（閉塞性細気管支炎症候群、BOS）、肝移植、および慢性GVHDにおけるその有効性を評価する臨床試験が進行中である。

腎移植において、ECPは急性抗体媒介性拒絶反応、再発性急性拒絶反応、難治性急性拒絶反応、およびステロイド抵抗性急性拒絶反応の症例で報告されており、標準的な免疫抑制に対する補助的予防として、および慢性拒絶反応と診断された患者の治療として両方で使用されている。 我々の経験では、生検で確認されたAMCRおよびステージ2-3の慢性腎臓病を有する11名の腎移植受容者に投与されたECP治療は、3年間の追跡期間中に推定GFRおよびタンパク尿の安定化をもたらした。 同時に、DSAレベルは低下し、73％の患者で完全に消失した。 さらに、ECPの治療的有効性は、制御性T細胞（Treg）の増加およびTh17細胞の減少によって媒介されることを実証した。

肺移植においても、長期的な移植片生存は、慢性肺移植片機能不全（CLAD）として知られる慢性拒絶反応の発症によって著しく影響を受ける。 CLADは、他の特定可能な原因がない状態で、肺機能の持続的な低下－特に移植後のベースラインと比較してFEV1が少なくとも20％減少－と定義される。 慢性拒絶反応は以前、不可逆的な閉塞性障害である閉塞性細気管支炎症候群（BOS）と同一視されていた。 より最近の研究では、追加の表現型である拘束性移植片症候群（RAS）が記述されている。 RASの普遍的に受け入れられた定義は存在しないが、新たな証拠は、BOSとRASが病理学的特徴、病因、臨床経過、および自然歴において異なることを示唆している。

現在、肺移植におけるECPを評価した無作為化比較試験はなく、腎移植と同様に、慢性肺拒絶反応におけるその効果の根底にある機序は不明である。 2つの小規模研究は、末梢制御性T細胞クローンの拡大におけるECPの役割を示唆しており、より最近の研究では、ECPがB細胞およびDSA産生を調節する可能性があることを示している。 最後に、現在、いわゆるECP療法への「レスポンダー」の早期同定を支持するデータはない。

したがって、現在の知見に基づくと、様々な臨床設定でこの治療の使用がますます広がっているにもかかわらず、特に移植の分野において、ECPの有効性の根底にある機序は完全には理解されていない。