Perfil Transcriptional de Células Sanguíneas Periféricas en Pacientes con Rechazo Crónico Renal y Pulmonar: Correlación con la Respuesta a la Foto-aferesis Extracorpórea (TRACKLESS)

El rechazo crónico mediado por anticuerpos (AMCR) es la principal causa de pérdida del injerto renal. En promedio, más del 50% de los pacientes reanuda la diálisis dentro de los dos años posteriores al diagnóstico. La prevalencia de AMCR reportada en la literatura varía, alcanzando hasta el 30%. Las causas del rechazo humoral crónico aún no se comprenden completamente; sin embargo, su mecanismo se basa en anticuerpos específicos del donante (DSA), que pueden aparecer en el suero del paciente y desempeñar un papel crítico. No está claro si diferentes estímulos inflamatorios y/o una inmunosupresión inadecuada inducen su formación.

El daño relacionado con AMCR se desarrolla de manera insidiosa y a menudo progresa rápidamente a insuficiencia renal terminal, con la aparición de proteinuria en rango nefrótico. Durante varios años, ha sido posible detectar y monitorizar DSA en el suero del paciente mediante la técnica Luminex (LSAB: cuentas de antígeno único Luminex), que ofrece una sensibilidad y especificidad extremadamente altas.

Se han reportado DSA de novo (dnDSA) en el 12-19% de los receptores de trasplante renal, y en el 63% de los casos su presencia se asocia con características histológicas de rechazo crónico, niveles altos de proteinuria y un rápido descenso en la tasa de filtración glomerular (TFG). Se ha estimado que la reducción en la TFG es cuatro veces mayor en pacientes con dnDSA que en receptores de trasplante de la misma edad sin dnDSA. Algunos autores reportan que incluso niveles bajos de dnDSA (MFI < 1000) son predictivos de malos resultados. El pronóstico desfavorable asociado con dnDSA parece depender de su capacidad para fijar complemento (C1q, C4d y C3d), lo que confiere una citotoxicidad aumentada.

Los criterios diagnósticos para AMCR, revisados en la reunión de Banff de 2013, son tres: (i) evidencia morfológica de rechazo crónico en el tejido, (ii) evidencia de interacción de anticuerpos con el endotelio vascular, y (iii) positividad sérica para DSA.

Actualmente, no existe una terapia efectiva para el rechazo humoral crónico, y existe un amplio consenso dentro de la comunidad científica de que la prevención—a través de una asignación óptima de órganos y regímenes inmunosupresores adecuados—sigue siendo la única estrategia viable. La mayoría de los estudios publicados describen pequeñas cohortes de pacientes tratados con esteroides y/o rituximab (RTX), inmunoglobulina intravenosa de alta dosis (IVIG), plasmaféresis (PHP) y/o bortezomib (BTZ) además de la terapia estándar. Ninguno de estos tratamientos ha demostrado una eficacia probada, mientras que se ha reportado consistentemente un mayor riesgo de infección.

La fotoaféresis extracorpórea (ECP) se utiliza actualmente para el tratamiento del linfoma cutáneo, la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) y el rechazo crónico de trasplante pulmonar. Varios estudios han mostrado la preservación de la función del órgano trasplantado. La ECP es bien tolerada, no tiene efectos secundarios significativos y recientemente se ha incluido en las guías de tratamiento para la GVHD refractaria a otras terapias. Actualmente se están realizando ensayos clínicos para evaluar su eficacia en el rechazo pulmonar crónico (síndrome de bronquiolitis obliterante, BOS), trasplante hepático y GVHD crónica.

En el trasplante renal, se ha reportado el uso de ECP en casos de rechazo agudo mediado por anticuerpos, rechazo agudo recurrente, rechazo agudo refractario y rechazo agudo resistente a esteroides, tanto como profilaxis adyuvante a la inmunosupresión estándar como terapia en pacientes diagnosticados con rechazo crónico. En nuestra experiencia, el tratamiento con ECP administrado a 11 receptores de trasplante renal con AMCR confirmado por biopsia y enfermedad renal crónica en estadio 2-3 resultó en la estabilización de la TFG estimada y la proteinuria durante un período de seguimiento de tres años. Simultáneamente, los niveles de DSA se redujeron y se eliminaron completamente en el 73% de los pacientes. Además, demostramos que la eficacia terapéutica de la ECP estaba mediada por un aumento en las células T reguladoras (Treg) y una disminución en las células Th17.

En el trasplante pulmonar, la supervivencia a largo plazo del injerto también se ve significativamente afectada por el desarrollo de rechazo crónico, conocido como disfunción crónica del aloinjerto pulmonar (CLAD). El CLAD se define como un descenso persistente en la función pulmonar—particularmente una reducción en el FEV1 de al menos un 20% en comparación con la línea base postrasplante—en ausencia de otras causas identificables. El rechazo crónico se identificaba anteriormente exclusivamente con el síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS), un defecto obstructivo irreversible. Estudios más recientes han descrito un fenotipo adicional, el síndrome restrictivo del aloinjerto (RAS). Aunque no existe una definición universalmente aceptada de RAS, la evidencia emergente sugiere que el BOS y el RAS difieren en características patológicas, patogénesis, curso clínico e historia natural.

En la actualidad, no se han realizado ensayos controlados aleatorizados que evalúen la ECP en el trasplante pulmonar, y, como en el trasplante renal, los mecanismos subyacentes a sus efectos en el rechazo pulmonar crónico siguen sin estar claros. Dos pequeños estudios han sugerido un papel de la ECP en la expansión de clones de células T reguladoras periféricas, mientras que un estudio más reciente indica que la ECP puede modular las células B y la producción de DSA. Finalmente, actualmente no hay datos que respalden la identificación temprana de los llamados "respondedores" a la terapia con ECP.

Por lo tanto, basándose en el conocimiento actual, a pesar del uso cada vez más extendido de este tratamiento en diversos entornos clínicos, los mecanismos subyacentes a la eficacia de la ECP aún no se comprenden completamente, particularmente en el campo del trasplante.