TRAnskripční profil periferních krevních buněk u pacienta s chronickým odmítnutím ledvin a plic: Korelace s odpovědí na mimotělní foto-aferézu (TRACKLESS)

Protilátkami zprostředkované chronické odmítnutí (AMCR) je hlavní příčinou ztráty ledvinného štěpu. V průměru více než 50 % pacientů obnoví dialýzu do dvou let od diagnózy. Prevalence AMCR uváděná v literatuře se liší a dosahuje až 30 %. Příčiny chronického humorálního odmítnutí nejsou dosud plně objasněny; jeho mechanismus je však založen na dárcovsky specifických protilátkách (DSA), které se mohou objevit v séru pacienta a hrají klíčovou roli. Zůstává nejasné, zda různé zánětlivé podněty a/nebo nedostatečná imunosuprese indukují jejich tvorbu.

Poškození související s AMCR se vyvíjí záludně a často rychle postupuje do terminálního selhání ledvin s nástupem proteinurie v nefrotickém rozsahu. Již několik let je možné detekovat a monitorovat DSA v séru pacienta pomocí techniky Luminex (LSAB: Luminex single antigen beads), která nabízí extrémně vysokou senzitivitu a specificitu.

De novo DSA (dnDSA) byly hlášeny u 12–19 % příjemců transplantace ledviny a v 63 % případů je jejich přítomnost spojena s histologickými známkami chronického odmítnutí, vysokými hladinami proteinurie a rychlým poklesem glomerulární filtrace (GFR). Odhaduje se, že snížení GFR je u pacientů s dnDSA čtyřikrát větší než u věkově odpovídajících příjemců transplantátu bez dnDSA. Někteří autoři uvádějí, že i nízké hladiny dnDSA (MFI < 1000) jsou prediktivní pro nepříznivý výsledek. Nepříznivá prognóza spojená s dnDSA se zdá záviset na jejich schopnosti fixovat komplement (C1q, C4d a C3d), což zvyšuje cytotoxicitu.

Diagnostická kritéria pro AMCR, revidovaná na setkání Banff v roce 2013, jsou trojí: (i) morfologický důkaz chronického odmítnutí v tkáni, (ii) důkaz interakce protilátek s cévním endoteliem a (iii) sérová pozitivita na DSA.

V současné době neexistuje účinná terapie pro chronické humorální odmítnutí a v rámci vědecké komunity panuje široký konsenzus, že prevence – prostřednictvím optimální alokace orgánů a adekvátních imunosupresivních režimů – zůstává jedinou životaschopnou strategií. Většina publikovaných studií popisuje malé kohorty pacientů léčených steroidy a/nebo rituximabem (RTX), vysokodávkovanými intravenózními imunoglobuliny (IVIG), plazmaferézou (PHP) a/nebo bortezomibem (BTZ) kromě standardní léčby. Žádná z těchto léčebných metod neprokázala prokazatelnou účinnost, zatímco zvýšené riziko infekce je konzistentně hlášeno.

Mimotělná fotoferéza (ECP) se v současnosti používá k léčbě kožního lymfomu, nemoci štěpu proti hostiteli (GVHD) a chronického odmítnutí plicního transplantátu. Několik studií prokázalo zachování funkce transplantovaného orgánu. ECP je dobře tolerována, nemá významné vedlejší účinky a byla nedávno zařazena do léčebných doporučení pro GVHD refrakterní na jiné terapie. V současné době probíhají klinické studie k vyhodnocení její účinnosti při chronickém plicním odmítnutí (syndrom obliterující bronchiolitidy, BOS), transplantaci jater a chronické GVHD.

V transplantaci ledvin byla ECP hlášena u případů akutního protilátkami zprostředkovaného odmítnutí, recidivujícího akutního odmítnutí, refrakterního akutního odmítnutí a steroid-rezistentního akutního odmítnutí, a to jak jako doplňková profylaxe ke standardní imunosupresi, tak jako terapie u pacientů s diagnózou chronického odmítnutí. Podle našich zkušeností léčba ECP podaná 11 příjemcům transplantace ledviny s biopticky prokázaným AMCR a chronickým onemocněním ledvin ve stadiu 2–3 vedla ke stabilizaci odhadované GFR a proteinurie během tříletého sledovacího období. Současně byly hladiny DSA sníženy a u 73 % pacientů zcela eliminovány. Dále jsme prokázali, že terapeutická účinnost ECP byla zprostředkována zvýšením regulačních T buněk (Treg) a snížením Th17 buněk.

V transplantaci plic je dlouhodobé přežití štěpu také významně ovlivněno rozvojem chronického odmítnutí, známého jako chronická dysfunkce plicního alograftu (CLAD). CLAD je definována jako přetrvávající pokles plicních funkcí – zejména snížení FEV1 o alespoň 20 % ve srovnání s bazální hodnotou po transplantaci – v nepřítomnosti jiných identifikovatelných příčin. Chronické odmítnutí bylo dříve identifikováno výhradně se syndromem obliterující bronchiolitidy (BOS), což je nevratná obstrukční porucha. Novější studie popsaly další fenotyp, restriktivní syndrom alograftu (RAS). Ačkoli neexistuje všeobecně přijímaná definice RAS, objevující se důkazy naznačují, že BOS a RAS se liší v patologických rysech, patogenezi, klinickém průběhu a přirozené historii.

V současné době žádné randomizované kontrolované studie nehodnotily ECP v transplantaci plic a, stejně jako v transplantaci ledvin, mechanismy podílející se na jejích účincích při chronickém plicním odmítnutí zůstávají nejasné. Dvě malé studie naznačily roli ECP v expanzi periferních klonů regulačních T buněk, zatímco novější studie naznačuje, že ECP může modulovat B buňky a produkci DSA. Nakonec v současné době neexistují žádné údaje podporující časnou identifikaci tzv. „respondérů“ na léčbu ECP.

Na základě současných znalostí tedy mechanismy podílející se na účinnosti ECP nejsou dosud plně objasněny, zejména v oblasti transplantace, navzdory stále širšímu použití této léčby v různých klinických podmínkách.