Транскрипционный профиль клеток периферической крови у пациентов с хроническим отторжением почки и легкого: корреляция с ответом на экстракорпоральный фотоферез (TRACKLESS)

Антителозависимое хроническое отторжение (АХО) является основной причиной потери почечного трансплантата. В среднем более 50% пациентов возобновляют диализ в течение двух лет после постановки диагноза. Распространенность АХО, о которой сообщается в литературе, варьируется, достигая 30%. Причины хронического гуморального отторжения до конца не изучены; однако его механизм основан на донор-специфичных антителах (ДСА), которые могут появляться в сыворотке пациента и играть критическую роль. Остается неясным, вызывают ли их образование различные воспалительные стимулы и/или неадекватная иммуносупрессия.

Повреждение, связанное с АХО, развивается исподволь и часто быстро прогрессирует до терминальной почечной недостаточности с появлением протеинурии нефротического диапазона. В течение нескольких лет стало возможным выявлять и мониторить ДСА в сыворотке пациента с помощью техники Luminex (LSAB: Luminex single antigen beads), которая обладает чрезвычайно высокой чувствительностью и специфичностью.

О появлении de novo ДСА (днДСА) сообщалось у 12-19% реципиентов почечного трансплантата, и в 63% случаев их наличие ассоциировано с гистологическими признаками хронического отторжения, высоким уровнем протеинурии и быстрым снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Было подсчитано, что снижение СКФ у пациентов с днДСА в четыре раза больше, чем у реципиентов трансплантата того же возраста без днДСА. Некоторые авторы сообщают, что даже низкие уровни днДСА (MFI < 1000) являются предикторами неблагоприятных исходов. Неблагоприятный прогноз, связанный с днДСА, по-видимому, зависит от их способности фиксировать комплемент (C1q, C4d и C3d), что придает повышенную цитотоксичность.

Диагностические критерии АХО, пересмотренные на встрече в Банфе в 2013 году, трехкомпонентны: (i) морфологические признаки хронического отторжения в ткани, (ii) признаки взаимодействия антител с сосудистым эндотелием и (iii) серопозитивность на ДСА.

В настоящее время не существует эффективной терапии хронического гуморального отторжения, и в научном сообществе существует широкий консенсус, что профилактика — через оптимальный подбор органа и адекватные схемы иммуносупрессии — остается единственной жизнеспособной стратегией. Большинство опубликованных исследований описывают небольшие когорты пациентов, получавших лечение стероидами и/или ритуксимабом (РТК), высокими дозами внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), плазмаферезом (ПФ) и/или бортезомибом (БТЗ) в дополнение к стандартной терапии. Ни одно из этих методов лечения не продемонстрировало доказанной эффективности, при этом постоянно сообщается о повышенном риске инфекций.

Экстракорпоральная фотоферез (ЭКФ) в настоящее время используется для лечения кожной лимфомы, реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ) и хронического отторжения трансплантата легкого. Несколько исследований показали сохранение функции трансплантированного органа. ЭКФ хорошо переносится, не имеет значительных побочных эффектов и недавно была включена в руководства по лечению РТПХ, рефрактерной к другим терапиям. В настоящее время проводятся клинические испытания для оценки ее эффективности при хроническом отторжении легкого (синдром облитерирующего бронхиолита, СОБ), трансплантации печени и хронической РТПХ.

При трансплантации почки о применении ЭКФ сообщалось в случаях острого антителозависимого отторжения, рецидивирующего острого отторжения, рефрактерного острого отторжения и стероид-резистентного острого отторжения, как в качестве дополнительной профилактики к стандартной иммуносупрессии, так и в качестве терапии у пациентов с диагнозом хронического отторжения. По нашему опыту, лечение ЭКФ, проведенное у 11 реципиентов почечного трансплантата с биопсийно подтвержденным АХО и хронической болезнью почек 2-3 стадии, привело к стабилизации расчетной СКФ и протеинурии в течение трехлетнего периода наблюдения. Одновременно уровни ДСА снизились и полностью исчезли у 73% пациентов. Кроме того, мы продемонстрировали, что терапевтическая эффективность ЭКФ опосредована увеличением количества регуляторных Т-клеток (Treg) и уменьшением количества Th17-клеток.

При трансплантации легкого долгосрочное выживание трансплантата также значительно страдает от развития хронического отторжения, известного как хроническая дисфункция аллотрансплантата легкого (ХДАЛ). ХДАЛ определяется как стойкое снижение функции легких — в частности, снижение ОФВ1 как минимум на 20% по сравнению с исходным посттрансплантационным уровнем — при отсутствии других идентифицируемых причин. Ранее хроническое отторжение отождествлялось исключительно с синдромом облитерирующего бронхиолита (СОБ), необратимым обструктивным дефектом. Более поздние исследования описали дополнительный фенотип — рестриктивный синдром аллотрансплантата (РСА). Хотя общепринятого определения РСА не существует, появляющиеся данные свидетельствуют о том, что СОБ и РСА различаются по патологическим особенностям, патогенезу, клиническому течению и естественной истории.

В настоящее время не проводилось рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих ЭКФ при трансплантации легкого, и, как и при трансплантации почки, механизмы, лежащие в основе ее эффектов при хроническом отторжении легкого, остаются неясными. Два небольших исследования предположили роль ЭКФ в экспансии клонов периферических регуляторных Т-клеток, в то время как более позднее исследование указывает, что ЭКФ может модулировать В-клетки и продукцию ДСА. Наконец, в настоящее время нет данных, подтверждающих раннее выявление так называемых "респондеров" на терапию ЭКФ.

Таким образом, на основе современных знаний, несмотря на все более широкое использование этого лечения в различных клинических ситуациях, механизмы, лежащие в основе эффективности ЭКФ, до конца не изучены, особенно в области трансплантологии.