Perfil Transcriptional de Células do Sangue Periférico em Doentes com Rejeição Crónica Renal e Pulmonar: Correlação com a Resposta à Foto-aférese Extracorpórea (TRACKLESS)

A rejeição crónica mediada por anticorpos (AMCR) é a principal causa de perda do enxerto renal. Em média, mais de 50% dos pacientes retomam a diálise no prazo de dois anos após o diagnóstico. A prevalência da AMCR relatada na literatura varia, podendo atingir até 30%. As causas da rejeição humoral crónica ainda não são totalmente compreendidas; no entanto, o seu mecanismo baseia-se em anticorpos específicos do dador (DSAs), que podem aparecer no soro do paciente e desempenhar um papel crítico. Permanece incerto se diferentes estímulos inflamatórios e/ou imunossupressão inadequada induzem a sua formação.

O dano relacionado com a AMCR desenvolve-se insidiosamente e frequentemente progride rapidamente para insuficiência renal terminal, com o aparecimento de proteinúria de alcance nefrótico. Durante vários anos, tem sido possível detetar e monitorizar os DSAs no soro do paciente utilizando a técnica Luminex (LSAB: Luminex single antigen beads), que oferece sensibilidade e especificidade extremamente elevadas.

Foram relatados DSAs de novo (dnDSAs) em 12-19% dos receptores de transplante renal, e em 63% dos casos a sua presença está associada a características histológicas de rejeição crónica, níveis elevados de proteinúria e um declínio rápido na taxa de filtração glomerular (TFG). Estima-se que a redução da TFG seja quatro vezes maior em pacientes com dnDSAs do que em receptores de transplante da mesma idade sem dnDSAs. Alguns autores relatam que mesmo níveis baixos de dnDSA (MFI < 1000) são preditivos de maus resultados. O prognóstico desfavorável associado aos dnDSAs parece depender da sua capacidade de fixar o complemento (C1q, C4d e C3d), o que confere uma citotoxicidade aumentada.

Os critérios de diagnóstico para a AMCR, revistos na reunião de Banff de 2013, são triplos: (i) evidência morfológica de rejeição crónica no tecido, (ii) evidência de interação do anticorpo com o endotélio vascular, e (iii) positividade sérica para DSAs.

Atualmente, não existe terapia eficaz para a rejeição humoral crónica, e há um amplo consenso na comunidade científica de que a prevenção — através da alocação ótima de órgãos e regimes imunossupressores adequados — permanece a única estratégia viável. A maioria dos estudos publicados descreve pequenas coortes de pacientes tratados com esteroides e/ou rituximab (RTX), imunoglobulina intravenosa de alta dose (IVIG), plasmaferese (PHP) e/ou bortezomibe (BTZ) além da terapia padrão. Nenhum destes tratamentos demonstrou eficácia comprovada, enquanto um risco aumentado de infeção tem sido consistentemente relatado.

A fotoferese extracorpórea (ECP) é atualmente utilizada para o tratamento de linfoma cutâneo, doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) e rejeição crónica de transplante pulmonar. Vários estudos mostraram preservação da função do órgão transplantado. A ECP é bem tolerada, não tem efeitos secundários significativos e foi recentemente incluída nas diretrizes de tratamento para GVHD refratária a outras terapias. Ensaios clínicos estão atualmente em curso para avaliar a sua eficácia na rejeição pulmonar crónica (síndrome de bronquiolite obliterante, BOS), transplante hepático e GVHD crónica.

No transplante renal, a ECP foi relatada em casos de rejeição aguda mediada por anticorpos, rejeição aguda recorrente, rejeição aguda refratária e rejeição aguda resistente a esteroides, tanto como profilaxia adjuvante à imunossupressão padrão como terapia em pacientes diagnosticados com rejeição crónica. Na nossa experiência, o tratamento com ECP administrado a 11 receptores de transplante renal com AMCR comprovada por biópsia e doença renal crónica estágio 2-3 resultou na estabilização da TFG estimada e da proteinúria durante um período de acompanhamento de três anos. Concomitantemente, os níveis de DSA foram reduzidos e completamente eliminados em 73% dos pacientes. Além disso, demonstrámos que a eficácia terapêutica da ECP foi mediada por um aumento nas células T reguladoras (Treg) e uma diminuição nas células Th17.

No transplante pulmonar, a sobrevivência a longo prazo do enxerto também é significativamente afetada pelo desenvolvimento de rejeição crónica, conhecida como disfunção crónica do aloenxerto pulmonar (CLAD). A CLAD é definida como um declínio persistente na função pulmonar — particularmente uma redução no VEMS de pelo menos 20% em comparação com a linha de base pós-transplante — na ausência de outras causas identificáveis. A rejeição crónica foi anteriormente identificada exclusivamente com a síndrome de bronquiolite obliterante (BOS), um defeito obstrutivo irreversível. Estudos mais recentes descreveram um fenótipo adicional, a síndrome restritiva do aloenxerto (RAS). Embora não exista uma definição universalmente aceite de RAS, evidências emergentes sugerem que a BOS e a RAS diferem em características patológicas, patogénese, curso clínico e história natural.

Atualmente, não existem ensaios controlados randomizados que tenham avaliado a ECP no transplante pulmonar e, tal como no transplante renal, os mecanismos subjacentes aos seus efeitos na rejeição pulmonar crónica permanecem pouco claros. Dois pequenos estudos sugeriram um papel da ECP na expansão de clones de células T reguladoras periféricas, enquanto um estudo mais recente indica que a ECP pode modular as células B e a produção de DSA. Finalmente, atualmente não existem dados que apoiem a identificação precoce dos chamados “respondedores” à terapia com ECP.

Portanto, com base no conhecimento atual, apesar do uso cada vez mais generalizado deste tratamento em vários contextos clínicos, os mecanismos subjacentes à eficácia da ECP ainda não são totalmente compreendidos, particularmente no campo do transplante.