Transkriptionsprofil för perifera blodceller hos patient med kronisk njur- och lungavstötning: Korrelation med svar på extracorporeal fotoapheres (TRACKLESS)

Antikroppsmedierad kronisk avstötning (AMCR) är den främsta orsaken till njurtransplantatförlust. I genomsnitt återupptar mer än 50 % av patienterna dialys inom två år efter diagnos. Förekomsten av AMCR som rapporteras i litteraturen varierar och kan nå upp till 30 %. Orsakerna till kronisk humoral avstötning är ännu inte fullt ut förstådda; dess mekanism bygger dock på donorspecifika antikroppar (DSA), som kan uppträda i patientens serum och spela en kritisk roll. Det är fortfarande oklart om olika inflammatoriska stimuli och/eller otillräcklig immunosuppression inducerar deras bildning.

AMCR-relaterad skada utvecklas smygande och går ofta snabbt över till slutskede njursvikt, med insjuknande av proteinuri i nefrotiskt område. Under flera år har det varit möjligt att detektera och övervaka DSA i patientens serum med Luminex-tekniken (LSAB: Luminex single antigen beads), som erbjuder extremt hög känslighet och specificitet.

De novo DSA (dnDSA) har rapporterats hos 12–19 % av njurtransplantationsmottagare, och i 63 % av fallen är deras närvaro associerad med histologiska drag av kronisk avstötning, höga nivåer av proteinuri och en snabb minskning av glomerulär filtrationshastighet (GFR). Det har uppskattats att minskningen av GFR är fyra gånger större hos patienter med dnDSA jämfört med åldersmatchade transplantationsmottagare utan dnDSA. Vissa författare rapporterar att även låga dnDSA-nivåer (MFI < 1000) är prediktiva för dåliga utfall. Den ogynnsamma prognosen associerad med dnDSA verkar bero på deras förmåga att fixera komplement (C1q, C4d och C3d), vilket ger ökad cytotoxicitet.

Diagnostiska kriterier för AMCR, reviderade vid Banff-mötet 2013, är trefaldiga: (i) morfologiska bevis för kronisk avstötning i vävnad, (ii) bevis för antikroppssamverkan med vaskulär endotel, och (iii) serumpositivitet för DSA.

För närvarande finns ingen effektiv terapi för kronisk humoral avstötning, och det finns bred konsensus inom det vetenskapliga samfundet att förebyggande – genom optimal organallokering och adekvata immunosuppressiva regimer – förblir den enda genomförbara strategin. De flesta publicerade studier beskriver små patientkohorter behandlade med steroider och/eller rituximab (RTX), högdos intravenöst immunoglobulin (IVIG), plasmapheres (PHP) och/eller bortezomib (BTZ) utöver standardterapi. Ingen av dessa behandlingar har visat bevisad effektivitet, medan en ökad risk för infektion konsekvent har rapporterats.

Extrakorporal fotoapheres (ECP) används för närvarande för behandling av kutant lymfom, graft-versus-host-sjukdom (GVHD) och kronisk lungtransplantationsavstötning. Flera studier har visat bevarande av transplanterat organfunktion. ECP är väl tolererad, har inga signifikanta biverkningar och har nyligen inkluderats i behandlingsriktlinjer för GVHD refraktär mot andra terapier. Kliniska prövningar pågår för närvarande för att utvärdera dess effektivitet vid kronisk pulmonell avstötning (bronchiolitis obliterans syndrom, BOS), levertransplantation och kronisk GVHD.

Vid njurtransplantation har ECP rapporterats i fall av akut antikroppsmedierad avstötning, återkommande akut avstötning, refraktär akut avstötning och steroidresistent akut avstötning, både som adjungerande profylax till standardimmunsuppression och som terapi hos patienter diagnostiserade med kronisk avstötning. I vår erfarenhet ledde ECP-behandling administrerad till 11 njurtransplantationsmottagare med biopsiverifierad AMCR och kronisk njursjukdom stadium 2–3 till stabilisering av uppskattad GFR och proteinuri under en treårsuppföljningsperiod. Samtidigt reducerades DSA-nivåer och eliminerades helt hos 73 % av patienterna. Dessutom visade vi att den terapeutiska effekten av ECP medierades av en ökning av regulatoriska T-celler (Treg) och en minskning av Th17-celler.

Vid lungtransplantation påverkas långsiktig transplantatöverlevnad också signifikant av utvecklingen av kronisk avstötning, känd som kronisk lungallograftdysfunktion (CLAD). CLAD definieras som ett bestående nedgång i lungfunktion – särskilt en minskning av FEV1 med minst 20 % jämfört med posttransplantationsbaslinjen – i frånvaro av andra identifierbara orsaker. Kronisk avstötning identifierades tidigare uteslutande med bronchiolitis obliterans syndrom (BOS), en irreversibel obstruktiv defekt. Mer recenta studier har beskrivit en ytterligare fenotyp, restriktiv allograftsyndrom (RAS). Även om ingen universellt accepterad definition av RAS existerar, tyder framväxande bevis på att BOS och RAS skiljer sig i patologiska drag, patogenes, klinisk förlopp och naturlig historia.

För närvarande har inga randomiserade kontrollerade studier utvärderat ECP vid lungtransplantation, och, som vid njurtransplantation, förblir mekanismerna som ligger till grund för dess effekter vid kronisk lungavstötning oklara. Två små studier har föreslagit en roll för ECP i expansionen av perifera regulatoriska T-cellkloner, medan en mer recent studie indikerar att ECP kan modulera B-celler och DSA-produktion. Slutligen finns det för närvarande inga data som stöder tidig identifiering av så kallade ”responders” till ECP-terapi.

Därför, baserat på nuvarande kunskap, trots den alltmer utbredda användningen av denna behandling i olika kliniska sammanhang, är mekanismerna som ligger till grund för ECP:s effektivitet ännu inte fullt ut förstådda, särskilt inom transplantationsområdet.