Kroonisen munuais- ja keuhkohylkimyksen potilaan ääreisverisolujen transkriptioprofiili: yhteys vastaukseen ekstrakorporaaliseen fotofereesiin (TRACKLESS)

Vasta-ainevälitteinen krooninen hyljintä (AMCR) on johtava munuaisimplantaatin menetyksen syy. Keskimäärin yli 50 % potilaista palautuu dialyysiin kahden vuoden kuluessa diagnoosista. Kirjallisuudessa raportoidun AMCR:n esiintyvyys vaihtelee, yltäen jopa 30 %:iin. Kroonisen humoraalisen hyljinnän syitä ei vielä täysin ymmärretä; sen mekanismi perustuu kuitenkin luovuttajakohtaisiin vasta-aineisiin (DSA), jotka voivat ilmestyä potilaan seerumiin ja joilla on kriittinen rooli. On epäselvää, aiheuttavatko erilaiset tulehdusärsykkeet ja/tai riittämätön immunosupressio niiden muodostumisen.

AMCR:ään liittyvä vaurio kehittyy salakavalasti ja usein etenee nopeasti loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan, nefroottisen alueen proteiinin virtsaamisen alkaessa. Useiden vuosien ajan on ollut mahdollista havaita ja seurata DSA:ita potilaan seerumissa käyttäen Luminex-tekniikkaa (LSAB: Luminex single antigen beads), joka tarjoaa erittäin korkean herkkyyden ja spesifisyyden.

De novo DSA:ita (dnDSA) on raportoitu 12–19 %:ssa munuaisensiirteen saaneista, ja 63 %:ssa tapauksista niiden läsnäolo liittyy kroonisen hyljinnän histologisiin piirteisiin, korkeisiin proteiinin virtsaamisen tasoihin ja glomerulaarisen suodatusnopeuden (GFR) nopeaan laskuun. On arvioitu, että GFR:n lasku on neljä kertaa suurempi potilailla, joilla on dnDSA:ita, verrattuna ikätoisiin siirteen saaneisiin ilman dnDSA:ita. Jotkut tutkijat raportoivat, että jopa matalat dnDSA-tasot (MFI < 1000) ennustavat huonoja lopputuloksia. DnDSA:ihin liittyvä epäsuotuisa ennuste näyttää riippuvan niiden kyvystä kiinnittää komplementtia (C1q, C4d ja C3d), mikä lisää sytotoksisuutta.

AMCR:n diagnoosikriteerit, jotka tarkistettiin 2013 Banffin kokouksessa, ovat kolminkertaiset: (i) kroonisen hyljinnän morfologinen todiste kudoksessa, (ii) todiste vasta-aineiden vuorovaikutuksesta verisuonten endoteelin kanssa, ja (iii) seerumin positiivisuus DSA:ille.

Tällä hetkellä ei ole tehokasta hoitoa krooniselle humoraaliselle hyljinnälle, ja tieteellisessä yhteisössä on laaja konsensus siitä, että ehkäisy – optimaalisen elimen allokoinnin ja riittävien immunosupressiivisten hoitosuunnitelmien kautta – on ainoa toimiva strategia. Useimmat julkaistut tutkimukset kuvaavat pieniä potilasryhmiä, joita on hoidettu steroideilla ja/tai rituksimabilla (RTX), suuriannoksilla intravenoosilla immunoglobuliineilla (IVIG), plasmafereesillä (PHP) ja/tai bortesomibilla (BTZ) standardihoidon lisäksi. Mikään näistä hoidoista ei ole osoittanut todistettua tehokkuutta, kun taas lisääntynyt infektioriski on johdonmukaisesti raportoitu.

Extrakorporaalista valofereesiä (ECP) käytetään tällä hetkellä ihon lymfooman, siirre-vastaanottaja-taudin (GVHD) ja kroonisen keuhkonsiirteen hyljinnän hoidossa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet siirretyn elimen toiminnan säilymisen. ECP on hyvin siedetty, sillä ei ole merkittäviä sivuvaikutuksia, ja se on äskettäin sisällytetty muille terapioille refraktaarisen GVHD:n hoitosuosituksiin. Kliiniset tutkimukset ovat meneillään arvioidakseen sen tehokkuutta kroonisessa keuhkonsiirteen hyljinnässä (obliteroiva bronkioliittioireyhtymä, BOS), maksansiirteessä ja kroonisessa GVHD:ssa.

Munuaisensiirteessä ECP:ää on raportoitu akuutin vasta-ainevälitteisen hyljinnän, toistuvan akuutin hyljinnän, refraktaarisen akuutin hyljinnän ja steroidiresistentin akuutin hyljinnän tapauksissa, sekä lisäprofilaksiana standardi-immunosupression kanssa että hoidona potilailla, joilla on diagnosoitu krooninen hyljintä. Kokemuksemme mukaan ECP-hoito, joka annettiin 11:lle munuaisensiirteen saaneelle potilaalle, joilla oli biopsialla varmistettu AMCR ja vaihe 2–3 krooninen munuaissairaus, johti estimoidun GFR:n ja proteiinin virtsaamisen stabiloitumiseen kolmen vuoden seuranta-ajanjakson aikana. Samanaikaisesti DSA-tasot laskivat ja poistuivat kokonaan 73 %:ssa potilaista. Lisäksi osoitimme, että ECP:n terapeuttinen tehokkuus välittyi säätelevien T-solujen (Treg) lisääntymisen ja Th17-solujen vähenemisen kautta.

Keuhkonsiirteessä pitkäaikainen siirteen selviytyminen vaikuttaa merkittävästi myös kroonisen hyljinnän kehittymiseen, tunnetaan nimellä krooninen keuhkonsiirteen toimintahäiriö (CLAD). CLAD määritellään keuhkotoiminnan pysyväksi laskuksi – erityisesti FEV1:n vähintään 20 %:n vähenemiseksi verrattuna siirteen jälkeiseen perustasoon – muiden tunnistettavien syiden puuttuessa. Krooninen hyljintä tunnistettiin aiemmin yksinomaan obliteroivalla bronkioliittioireyhtymällä (BOS), joka on peruuttamaton obstruktiivinen vika. Uudemmat tutkimukset ovat kuvailleet toista fenotyyppiä, restriktiivistä siirreoireyhtymää (RAS). Vaikka RAS:lle ei ole yleisesti hyväksyttyä määritelmää, kasvava näyttö viittaa siihen, että BOS ja RAS eroavat patologisissa piirteissä, patogeneesissä, kliinisessä kulussa ja luonnollisessa historiassa.

Tällä hetkellä ei ole satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, jotka olisivat arvioineet ECP:ää keuhkonsiirteessä, ja kuten munuaisensiirteessä, sen vaikutusten mekanismit kroonisessa keuhkonsiirteen hyljinnässä ovat epäselviä. Kaksi pientä tutkimusta on ehdottanut ECP:n roolia perifeeristen säätelevien T-solukloonien laajentumisessa, kun taas uudempi tutkimus osoittaa, että ECP voi moduloida B-soluja ja DSA:n tuotantoa. Lopuksi, tällä hetkellä ei ole tietoja, jotka tukisivat niin sanottujen "vastausantajien" varhaista tunnistamista ECP-hoidolle.

Siksi nykyisen tiedon perusteella, huolimatta tämän hoidon yhä laajemmasta käytöstä erilaisissa kliinisissä tilanteissa, ECP:n tehokkuuden taustalla olevia mekanismeja ei vielä täysin ymmärretä, erityisesti siirrännäisalalla.