Transkriptionales Profil peripherer Blutzellen bei Patienten mit chronischer Nieren- und Lungenabstoßung: Korrelation mit dem Ansprechen auf extrakorporale Photophorese (TRACKLESS)

Antikörpervermittelte chronische Abstoßung (AMCR) ist die Hauptursache für Nierentransplantatverlust. Im Durchschnitt müssen mehr als 50 % der Patienten innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose wieder zur Dialyse. Die in der Literatur berichtete Prävalenz von AMCR variiert und erreicht bis zu 30 %. Die Ursachen der chronischen humoralen Abstoßung sind noch nicht vollständig verstanden; ihr Mechanismus basiert jedoch auf donorspezifischen Antikörpern (DSA), die im Serum des Patienten auftreten können und eine kritische Rolle spielen. Es bleibt unklar, ob verschiedene Entzündungsreize und/oder unzureichende Immunsuppression ihre Bildung induzieren.

AMCR-bedingte Schäden entwickeln sich schleichend und schreiten oft schnell zum terminalen Nierenversagen fort, mit dem Auftreten von nephrotischem Proteinurie-Bereich. Seit mehreren Jahren ist es möglich, DSA im Patientenserum mit der Luminex-Technik (LSAB: Luminex Single Antigen Beads) zu detektieren und zu überwachen, die eine extrem hohe Sensitivität und Spezifität bietet.

De-novo-DSA (dnDSA) wurden bei 12-19 % der Nierentransplantatempfänger berichtet, und in 63 % der Fälle ist ihr Vorhandensein mit histologischen Merkmalen chronischer Abstoßung, hohen Proteinurie-Werten und einem schnellen Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) assoziiert. Es wurde geschätzt, dass die GFR-Reduktion bei Patienten mit dnDSA viermal größer ist als bei altersangepassten Transplantatempfängern ohne dnDSA. Einige Autoren berichten, dass sogar niedrige dnDSA-Spiegel (MFI < 1000) prädiktiv für schlechte Ergebnisse sind. Die ungünstige Prognose im Zusammenhang mit dnDSA scheint von ihrer Fähigkeit abzuhängen, Komplement (C1q, C4d und C3d) zu fixieren, was eine erhöhte Zytotoxizität verleiht.

Die diagnostischen Kriterien für AMCR, die auf dem Banff-Treffen 2013 überarbeitet wurden, sind dreifach: (i) morphologische Evidenz chronischer Abstoßung im Gewebe, (ii) Nachweis von Antikörperinteraktion mit dem Gefäßendothel und (iii) Serumpositivität für DSA.

Derzeit gibt es keine wirksame Therapie für chronische humorale Abstoßung, und es besteht breiter Konsens in der wissenschaftlichen Gemeinschaft, dass Prävention – durch optimale Organallokation und adäquate immunsuppressive Regime – die einzig praktikable Strategie bleibt. Die meisten veröffentlichten Studien beschreiben kleine Patientenkohorten, die zusätzlich zur Standardtherapie mit Steroiden und/oder Rituximab (RTX), hochdosierten intravenösen Immunglobulinen (IVIG), Plasmapherese (PHP) und/oder Bortezomib (BTZ) behandelt wurden. Keine dieser Behandlungen hat nachweisliche Wirksamkeit gezeigt, während ein erhöhtes Infektionsrisiko konsequent berichtet wurde.

Extrakorporale Photopherese (ECP) wird derzeit zur Behandlung von kutanem Lymphom, Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) und chronischer Lungenabstoßung eingesetzt. Mehrere Studien haben die Erhaltung der transplantierten Organfunktion gezeigt. ECP ist gut verträglich, hat keine signifikanten Nebenwirkungen und wurde kürzlich in Behandlungsleitlinien für GVHD aufgenommen, die auf andere Therapien refraktär ist. Klinische Studien laufen derzeit, um ihre Wirksamkeit bei chronischer Lungenabstoßung (Bronchiolitis-obliterans-Syndrom, BOS), Lebertransplantation und chronischer GVHD zu bewerten.

In der Nierentransplantation wurde ECP bei Fällen von akuter antikörpervermittelter Abstoßung, rezidivierender akuter Abstoßung, refraktärer akuter Abstoßung und steroidresistenter akuter Abstoßung berichtet, sowohl als adjuvante Prophylaxe zur Standardimmunsuppression als auch als Therapie bei Patienten mit diagnostizierter chronischer Abstoßung. In unserer Erfahrung führte die ECP-Behandlung bei 11 Nierentransplantatempfängern mit bioptisch nachgewiesener AMCR und chronischer Nierenerkrankung im Stadium 2-3 zu einer Stabilisierung der geschätzten GFR und Proteinurie über einen dreijährigen Nachbeobachtungszeitraum. Gleichzeitig wurden DSA-Spiegel reduziert und bei 73 % der Patienten vollständig eliminiert. Darüber hinaus zeigten wir, dass die therapeutische Wirksamkeit von ECP durch eine Zunahme regulatorischer T-Zellen (Treg) und eine Abnahme von Th17-Zellen vermittelt wurde.

In der Lungentransplantation wird das langfristige Transplantatüberleben ebenfalls signifikant durch die Entwicklung chronischer Abstoßung beeinflusst, bekannt als chronische Lungenallograft-Dysfunktion (CLAD). CLAD ist definiert als anhaltender Rückgang der Lungenfunktion – insbesondere eine Reduktion der FEV1 um mindestens 20 % im Vergleich zum posttransplantären Ausgangswert – in Abwesenheit anderer identifizierbarer Ursachen. Chronische Abstoßung wurde früher ausschließlich mit dem Bronchiolitis-obliterans-Syndrom (BOS) identifiziert, einem irreversiblen obstruktiven Defekt. Neuere Studien haben einen zusätzlichen Phänotyp beschrieben, das restriktive Allograft-Syndrom (RAS). Obwohl keine allgemein akzeptierte Definition von RAS existiert, deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass sich BOS und RAS in pathologischen Merkmalen, Pathogenese, klinischem Verlauf und natürlicher Geschichte unterscheiden.

Derzeit haben keine randomisierten kontrollierten Studien ECP in der Lungentransplantation bewertet, und, wie in der Nierentransplantation, bleiben die Mechanismen, die ihren Effekten bei chronischer Lungenabstoßung zugrunde liegen, unklar. Zwei kleine Studien haben eine Rolle von ECP bei der Expansion peripherer regulatorischer T-Zell-Klone nahegelegt, während eine neuere Studie darauf hindeutet, dass ECP B-Zellen und DSA-Produktion modulieren kann. Schließlich gibt es derzeit keine Daten, die die frühzeitige Identifizierung sogenannter „Responder“ auf ECP-Therapie unterstützen.

Daher ist basierend auf dem aktuellen Wissen, trotz der zunehmend weit verbreiteten Anwendung dieser Behandlung in verschiedenen klinischen Settings, der Mechanismus, der der Wirksamkeit von ECP zugrunde liegt, noch nicht vollständig verstanden, insbesondere im Bereich der Transplantation.