慢性肾脏和肺排斥患者外周血细胞的转录组学特征：与体外光分离置换疗法反应的相关性 (TRACKLESS)

抗体介导的慢性排斥反应（AMCR）是导致肾移植失败的主要原因。 平均而言，超过50%的患者在诊断后两年内恢复透析治疗。 文献报道的AMCR患病率存在差异，最高可达30%。 慢性体液性排斥反应的病因尚未完全阐明；但其机制基于供体特异性抗体（DSAs），这些抗体可能出现在患者血清中并发挥关键作用。 目前尚不清楚不同的炎症刺激和/或不充分的免疫抑制是否会诱导其形成。

AMCR相关损伤隐匿性发展，并常迅速进展至终末期肾衰竭，伴有肾病范围蛋白尿的出现。 多年来，通过Luminex技术（LSAB：Luminex单抗原微珠）可在患者血清中检测和监测DSAs，该技术具有极高的敏感性和特异性。

据报道，12-19%的肾移植受者出现新生DSAs（dnDSAs），其中63%的病例其存在与慢性排斥的组织学特征、高水平蛋白尿以及肾小球滤过率（GFR）快速下降相关。 据估计，携带dnDSAs的患者GFR下降速度是无dnDSAs的年龄匹配移植受者的四倍。 一些作者报告称，即使低水平的dnDSA（MFI < 1000）也能预示不良结局。 与dnDSAs相关的不良预后似乎取决于其固定补体（C1q、C4d和C3d）的能力，这增强了细胞毒性。

2013年班夫会议修订的AMCR诊断标准包括三个方面：（i）组织中存在慢性排斥的形态学证据，（ii）抗体与血管内皮相互作用的证据，以及（iii）血清DSAs阳性。

目前，慢性体液性排斥反应尚无有效疗法，科学界广泛共识认为预防——通过优化器官分配和充分的免疫抑制方案——仍是唯一可行的策略。 大多数已发表的研究描述了小规模患者队列，在标准治疗基础上加用类固醇和/或利妥昔单抗（RTX）、大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换（PHP）和/或硼替佐米（BTZ）治疗。 这些疗法均未证实有效，且一致报告感染风险增加。

体外光分离置换疗法（ECP）目前用于治疗皮肤淋巴瘤、移植物抗宿主病（GVHD）和慢性肺移植排斥反应。 多项研究显示其能维持移植器官功能。 ECP耐受性良好，无明显副作用，最近已被纳入对其他疗法无效的GVHD治疗指南。 目前正在进行临床试验，评估其在慢性肺排斥反应（闭塞性细支气管炎综合征，BOS）、肝移植和慢性GVHD中的疗效。

在肾移植中，ECP已报道用于急性抗体介导的排斥反应、复发性急性排斥反应、难治性急性排斥反应和类固醇耐药性急性排斥反应，既可作为标准免疫抑制的辅助预防，也可作为诊断为慢性排斥反应患者的治疗。 根据我们的经验，对11例经活检证实为AMCR且患有2-3期慢性肾脏病的肾移植受者进行ECP治疗，在三年随访期内实现了估算GFR和蛋白尿的稳定。 同时，73%的患者DSA水平降低并完全消除。 此外，我们证明ECP的疗效是通过增加调节性T细胞（Treg）和减少Th17细胞介导的。

在肺移植中，长期移植物存活也显著受到慢性排斥反应发展的影响，即慢性肺移植物功能障碍（CLAD）。 CLAD定义为在没有其他可识别原因的情况下，肺功能持续下降——特别是FEV1较移植后基线值下降至少20%。 慢性排斥反应过去仅与闭塞性细支气管炎综合征（BOS）相关，这是一种不可逆的阻塞性缺陷。 较新的研究描述了另一种表型，即限制性移植物综合征（RAS）。 尽管RAS尚无普遍接受的定义，但新证据表明BOS和RAS在病理特征、发病机制、临床病程和自然史上存在差异。

目前，尚无随机对照试验评估ECP在肺移植中的应用，且与肾移植一样，其在慢性肺排斥反应中的作用机制尚不明确。 两项小型研究表明ECP可能促进外周调节性T细胞克隆扩增，而一项较新的研究指出ECP可能调节B细胞和DSA产生。 最后，目前尚无数据支持早期识别所谓的ECP疗法“应答者”。

因此，基于现有知识，尽管该疗法在各种临床环境中应用日益广泛，但ECP疗效的潜在机制尚未完全阐明，尤其在移植领域。