Transkriptionel profil af perifere blodceller hos patienter med kronisk nyre- og lungeafstødning: Korrelation med respons på ekstrakorporal fotoafærese (TRACKLESS)

Antistofmedieret kronisk afstødning (AMCR) er den førende årsag til tab af nyretransplantat. I gennemsnit genoptager mere end 50% af patienterne dialyse inden for to år efter diagnosen. Forekomsten af AMCR rapporteret i litteraturen varierer og når op til 30%. Årsagerne til kronisk humoral afstødning er endnu ikke fuldt forstået; dog er dens mekanisme baseret på donorspecifikke antistoffer (DSAs), som kan optræde i patientens serum og spille en afgørende rolle. Det er stadig uklart, om forskellige inflammatoriske stimuli og/eller utilstrækkelig immunsuppression inducerer deres dannelse.

AMCR-relateret skade udvikler sig snigende og fremskrider ofte hurtigt til terminal nyresvigt med udvikling af nefrotisk proteinuri. I flere år har det været muligt at påvise og overvåge DSAs i patientens serum ved hjælp af Luminex-teknikken (LSAB: Luminex single antigen beads), som tilbyder ekstremt høj følsomhed og specificitet.

De novo DSAs (dnDSAs) er rapporteret hos 12-19% af nyretransplantatmodtagere, og i 63% af tilfældene er deres tilstedeværelse associeret med histologiske træk af kronisk afstødning, høje niveauer af proteinuri og en hurtig nedgang i glomerulær filtrationsrate (GFR). Det er estimeret, at reduktionen i GFR er fire gange større hos patienter med dnDSAs end hos aldersmatchede transplantatmodtagere uden dnDSAs. Nogle forfattere rapporterer, at selv lave dnDSA-niveauer (MFI < 1000) er prædiktive for dårlige udfald. Den ugunstige prognose associeret med dnDSAs synes at afhænge af deres evne til at fiksere komplement (C1q, C4d og C3d), hvilket giver øget cytotoksisitet.

Diagnosekriterierne for AMCR, revideret ved Banff-mødet i 2013, er tredelt: (i) morfologisk evidens for kronisk afstødning i væv, (ii) evidens for antistofinteraktion med det vaskulære endotel, og (iii) serumpositivitet for DSAs.

I øjeblikket findes der ingen effektiv terapi for kronisk humoral afstødning, og der er bred enighed i det videnskabelige fællesskab om, at forebyggelse – gennem optimal organallokering og adækvate immunsuppressive behandlingsregimer – forbliver den eneste levedygtige strategi. De fleste offentliggjorte studier beskriver små patientkohorter behandlet med steroider og/eller rituximab (RTX), høj-dosis intravenøs immunoglobulin (IVIG), plasmaforese (PHP) og/eller bortezomib (BTZ) ud over standardterapi. Ingen af disse behandlinger har demonstreret dokumenteret effektivitet, mens en øget risiko for infektion konsekvent er rapporteret.

Ekstrakorporal fotoafherese (ECP) bruges i øjeblikket til behandling af kutant lymfom, graft-versus-host-sygdom (GVHD) og kronisk lungetransplantatafstødning. Adskillige studier har vist bevarelse af det transplantede organs funktion. ECP er veltolereret, har ingen signifikante bivirkninger og er for nylig blevet inkluderet i behandlingsretningslinjer for GVHD refraktær over for andre terapier. Kliniske forsøg er i øjeblikket igang for at evaluere dens effektivitet ved kronisk pulmonal afstødning (bronchiolitis obliterans syndrom, BOS), levertransplantation og kronisk GVHD.

Ved nyretransplantation er ECP rapporteret i tilfælde af akut antistofmedieret afstødning, tilbagevendende akut afstødning, refraktær akut afstødning og steroidresistent akut afstødning, både som supplerende profylakse til standard immunsuppression og som terapi hos patienter diagnosticeret med kronisk afstødning. I vores erfaring resulterede ECP-behandling administreret til 11 nyretransplantatmodtagere med biopsibekræftet AMCR og stadium 2-3 kronisk nyresygdom i stabilisering af estimeret GFR og proteinuri over en tre-årig opfølgningsperiode. Samtidig blev DSA-niveauer reduceret og helt elimineret hos 73% af patienterne. Ydermere demonstrerede vi, at den terapeutiske effektivitet af ECP blev medieret af en stigning i regulatoriske T-celler (Treg) og et fald i Th17-celler.

Ved lungetransplantation påvirkes langtids overlevelse af transplantatet også signifikant af udviklingen af kronisk afstødning, kendt som kronisk lungetransplantatdysfunktion (CLAD). CLAD defineres som et vedvarende fald i lungefunktionen – især en reduktion i FEV1 på mindst 20% sammenlignet med post-transplantations baseline – i fravær af andre identificerbare årsager. Kronisk afstødning blev tidligere identificeret udelukkende med bronchiolitis obliterans syndrom (BOS), en irreversibel obstruktiv defekt. Nyere studier har beskrevet en yderligere fænotype, restriktivt transplantatsyndrom (RAS). Selvom der ikke findes en universelt accepteret definition af RAS, antyder nye beviser, at BOS og RAS adskiller sig i patologiske træk, patogenese, klinisk forløb og naturhistorie.

I øjeblikket har ingen randomiserede kontrollerede forsøg evalueret ECP ved lungetransplantation, og, som ved nyretransplantation, forbliver mekanismerne bag dens effekter ved kronisk lungeafstødning uklare. To små studier har foreslået en rolle for ECP i ekspansionen af perifere regulatoriske T-cellekloner, mens et mere nyligt studie indikerer, at ECP kan modulere B-celler og DSA-produktion. Endelig findes der i øjeblikket ingen data, der understøtter tidlig identifikation af såkaldte "respondere" til ECP-terapi.

Derfor, baseret på nuværende viden, på trods af den stigende udbredte brug af denne behandling i forskellige kliniske sammenhænge, er mekanismerne bag effektiviteten af ECP endnu ikke fuldt forstået, især inden for transplantationsområdet.