TRAnskripsjonell profil av perifere blodceller hos pasienter med kronisk nyre- og lungeavstøtning: Korrelasjon med respons på ekstrakorporal foto-aferese (TRACKLESS)

Antistoffmediert kronisk avstøtning (AMCR) er den ledende årsaken til tap av nyretransplantat. I gjennomsnitt gjenopptar mer enn 50 % av pasientene dialyse innen to år etter diagnosen. Forekomsten av AMCR som rapporteres i litteraturen varierer, og kan nå opp til 30 %. Årsakene til kronisk humoral avstøtning er ennå ikke fullt ut forstått; imidlertid er mekanismen basert på donorspesifikke antistoffer (DSAer), som kan oppstå i pasientens serum og spille en kritisk rolle. Det er fortsatt uklart om forskjellige inflammatoriske stimuli og/eller utilstrekkelig immunsuppresjon induserer deres dannelse.

AMCR-relatert skade utvikler seg snikende og fremskynder ofte raskt til endestadiet av nyresvikt, med utbrudd av proteinuri i nefrotisk område. I flere år har det vært mulig å oppdage og overvåke DSAer i pasientens serum ved hjelp av Luminex-teknikken (LSAB: Luminex single antigen beads), som tilbyr ekstremt høy følsomhet og spesifisitet.

De novo DSAer (dnDSAer) har blitt rapportert hos 12–19 % av nyretransplanterte, og i 63 % av tilfellene er deres tilstedeværelse assosiert med histologiske trekk ved kronisk avstøtning, høye nivåer av proteinuri og en rask nedgang i glomerulær filtreringsrate (GFR). Det er estimert at reduksjonen i GFR er fire ganger større hos pasienter med dnDSAer enn hos aldersmatchede transplanterte uten dnDSAer. Noen forfattere rapporterer at selv lave dnDSA-nivåer (MFI < 1000) er prediktive for dårlige utfall. Den ugunstige prognosen assosiert med dnDSAer synes å avhenge av deres evne til å fikse komplement (C1q, C4d og C3d), noe som gir økt cytotoksisitet.

Diagnostiske kriterier for AMCR, revidert på Banff-møtet i 2013, er tredelt: (i) morfologisk bevis for kronisk avstøtning i vev, (ii) bevis for antistoffinteraksjon med vaskulært endotel, og (iii) serumpositivitet for DSAer.

For tiden finnes det ingen effektiv terapi for kronisk humoral avstøtning, og det er bred enighet i det vitenskapelige miljøet at forebygging – gjennom optimal organallokering og tilstrekkelige immunsuppressive regimer – forblir den eneste levedyktige strategien. De fleste publiserte studier beskriver små pasientkohorter behandlet med steroider og/eller rituximab (RTX), høydose intravenøs immunoglobulin (IVIG), plasmaferese (PHP) og/eller bortezomib (BTZ) i tillegg til standardbehandling. Ingen av disse behandlingene har vist seg å være effektive, mens en økt risiko for infeksjon har blitt konsekvent rapportert.

Ekstrakorporal fotoferese (ECP) brukes for tiden til behandling av kutant lymfom, graft-versus-host-sykdom (GVHD) og kronisk lungeavstøtning etter transplantasjon. Flere studier har vist bevaring av transplantert organfunksjon. ECP er godt tolerert, har ingen betydelige bivirkninger, og har nylig blitt inkludert i behandlingsretningslinjer for GVHD refraktær til andre terapier. Kliniske studier er for tiden i gang for å vurdere effekten ved kronisk lungeavstøtning (bronkiolitt obliterans syndrom, BOS), levertransplantasjon og kronisk GVHD.

Ved nyretransplantasjon har ECP blitt rapportert i tilfeller av akutt antistoffmediert avstøtning, tilbakevendende akutt avstøtning, refraktær akutt avstøtning og steroidresistent akutt avstøtning, både som adjuvans profylakse til standard immunsuppresjon og som terapi hos pasienter diagnostisert med kronisk avstøtning. I vår erfaring resulterte ECP-behandling gitt til 11 nyretransplanterte med biopsibekreftet AMCR og kronisk nyresykdom stadium 2–3 i stabilisering av estimert GFR og proteinuri over en treårs oppfølgingsperiode. Samtidig ble DSA-nivåer redusert og helt eliminert hos 73 % av pasientene. Videre viste vi at den terapeutiske effekten av ECP ble mediert av en økning i regulatoriske T-celler (Treg) og en reduksjon i Th17-celler.

Ved lunge transplantasjon er langsiktig overlevelse av transplantatet også betydelig påvirket av utviklingen av kronisk avstøtning, kjent som kronisk lungeallograftdysfunksjon (CLAD). CLAD er definert som en vedvarende nedgang i lungefunksjon – spesielt en reduksjon i FEV1 på minst 20 % sammenlignet med basislinjen etter transplantasjon – i fravær av andre identifiserbare årsaker. Kronisk avstøtning ble tidligere identifisert utelukkende med bronkiolitt obliterans syndrom (BOS), en irreversibel obstruktiv defekt. Nyere studier har beskrevet en ytterligere fenotype, restriktiv allograft syndrom (RAS). Selv om det ikke finnes en universelt akseptert definisjon av RAS, tyder nyere bevis på at BOS og RAS skiller seg i patologiske trekk, patogenese, klinisk forløp og naturlig historie.

For tiden har ingen randomiserte kontrollerte studier evaluert ECP ved lunge transplantasjon, og, som ved nyretransplantasjon, forblir mekanismene som ligger til grunn for effektene ved kronisk lungeavstøtning uklare. To små studier har foreslått en rolle for ECP i ekspansjonen av perifere regulatoriske T-cellekloner, mens en nyere studie indikerer at ECP kan modulere B-celler og DSA-produksjon. Til slutt finnes det for tiden ingen data som støtter tidlig identifikasjon av såkalte «respondere» til ECP-terapi.

Derfor, basert på nåværende kunnskap, til tross for den økende utbredte bruken av denne behandlingen i ulike kliniske settinger, er mekanismene som ligger til grunn for effekten av ECP ennå ikke fullt ut forstått, spesielt innen transplantasjonsfeltet.